Il ruolo di azitromicina in pediatria

L’antibiotico azalide azitromicina, una sottoclasse degli antibiotici macrolidi, è comunemente usato nella popolazione pediatrica ed è descritto come uno degli antibiotici orali più frequentemente prescritti – tra i primi tre antibiotici – in pediatria in studi e classifiche recenti.

Perché l’azitromicina viene prescritta così spesso? La sua popolarità è probabilmente dovuta al suo semplice schema di dosaggio giornaliero di 1, 3 o 5 giorni per le comuni infezioni ambulatoriali; il suo gusto liquido relativamente piacevole; e il suo profilo di sicurezza. L’azitromicina è disponibile genericamente in diverse forme di dosaggio orali, liquide e in compresse. Oltre a questi vantaggi pratici, tuttavia, quali sono i vantaggi (e gli svantaggi) farmacologici e clinici dell’uso dell’azitromicina, e queste caratteristiche giustificano il suo uso comune?

La FDA ha etichettato l’azitromicina per le seguenti indicazioni nella popolazione pediatrica: otite media acuta e polmonite acquisita in comunità (CAP) per bambini di almeno 6 mesi, e faringite (come alternativa alla terapia di prima linea) per bambini di almeno 2 anni. Anche se queste indicazioni sono etichettate dalla FDA, le linee guida di pratica clinica pubblicate recentemente sulle comuni malattie infettive pediatriche hanno descritto l’azitromicina come avente un ruolo molto limitato.

Differenze nelle linee guida

Nel 2013, l’AAP ha aggiornato la sua linea guida di pratica clinica sulla diagnosi e la gestione di AOM. Gli antibiotici iniziali di scelta raccomandati in questa linea guida includono amoxicillina o amoxicillina/clavulanato, poiché questi agenti hanno una buona attività verso i principali patogeni batterici – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis – e sono ben tollerati.

Azitromicina e la classe dei macrolidi non sono raccomandati per alcun ruolo in questa linea guida, con la giustificazione che questi antibiotici hanno scarsa attività verso questi patogeni batterici. Nel 2011, la Pediatric Infectious Diseases Society e la Infectious Diseases Society of America hanno pubblicato una linea guida di pratica clinica sulla gestione della CAP nei neonati e nei bambini di età superiore ai 3 mesi. Poiché S. pneumoniae è il patogeno batterico predominante nella CAP, l’amoxicillina è l’antibiotico preferito descritto in questa linea guida. Gli antibiotici alternativi includono cefpodoxime, cefuroxime o cefprozil; la levofloxacina o il linezolid possono essere usati per ceppi altamente non sensibili (concentrazione minima inibitoria ≥4 mcg/mL).

Edward A. Bell

L’azitromicina è raccomandata nella linea guida della PAC ed è l’antibiotico preferito, ma solo quando il sospetto patogeno è Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis o Chlamydophila pneumoniae (formalmente C. pneumoniae). La CAP causata da M. pneumoniae e C. pneumoniae è più probabile che si verifichi in bambini/adolescenti in età scolare, mentre la C. trachomatis è più probabile che si verifichi nei neonati. Nei bambini più grandi e negli adolescenti, la polmonite atipica è spesso descritta come a progressione lenta, lieve e autolimitante, anche se la tosse può persistere per diverse settimane.

L’azitromicina non è raccomandata nel trattamento della PAC quando il sospetto patogeno è S. pneumoniae, poiché la resistenza all’azitromicina e alla classe dei macrolidi è comune in molti ceppi di questo patogeno.

L’azitromicina può avere un ruolo specifico e limitato nel trattamento di un’altra comune malattia infettiva pediatrica – la faringite – quando la causa accertata è batterica (streptococchi di gruppo A o Streptococcus pyogenes). Gli antibiotici di prima linea per la faringite streptococcica sono la penicillina o l’amoxicillina, in quanto questi antibiotici sono efficaci, sicuri e hanno uno stretto spettro di attività.

I ceppi di gas non sono mai stati documentati per essere resistenti alla penicillina o all’amoxicillina, sostenendo ulteriormente il loro uso di prima scelta. In una linea guida di pratica clinica del 2012 dell’IDSA, l’azitromicina è descritta come un antibiotico alternativo per gli individui con allergia alla penicillina. Alcuni ceppi di GAS, tuttavia, sono stati documentati come resistenti all’azitromicina e ai macrolidi.

L’azitromicina non è etichettata per l’uso nel trattamento della sinusite batterica nei bambini. Tuttavia, il foglietto illustrativo per l’azitromicina include informazioni che descrivono un regime di dosaggio di 3 giorni per i bambini di almeno 6 mesi per il trattamento della sinusite, basato su dati estrapolati da studi sugli adulti. In una linea guida di pratica clinica AAP del 2013 sulla diagnosi e la gestione della sinusite batterica acuta nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni, l’azitromicina è descritto come non ha alcun ruolo nel trattamento della sinusite, compresi gli individui allergici alla penicillina, come resistenza da S. pneumoniae e H. influenzae a azitromicina è significativo.

Quindi, quando si considera il trattamento di diverse malattie infettive batteriche comuni nella popolazione pediatrica – AOM, CAP, faringite e sinusite – le linee guida di pratica clinica recentemente pubblicate descrivono un ruolo limitato e specifico (per esempio, polmonite atipica, faringite in individui allergici alla penicillina) o nessun ruolo (AOM, sinusite) per l’azitromicina.

Resistenza all’azitromicina

La motivazione per non raccomandare l’uso dell’azitromicina in molte delle linee guida di pratica clinica descritte sopra include la resistenza all’azitromicina e alla classe dei macrolidi da parte dei comuni patogeni respiratori pediatrici, compresi S. pneumoniae, H. influenzae e GAS. I dati a sostegno di questo ragionamento includono studi di suscettibilità pubblicati e studi clinici che documentano la resistenza ai macrolidi e la diminuzione dell’efficacia terapeutica. Harrison e colleghi hanno isolato diverse centinaia di S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis da due ospedali pediatrici e hanno testato l’attività degli antibiotici comunemente usati per questi patogeni. Utilizzando punti di rottura farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD), i ricercatori hanno calcolato la percentuale di sensibilità agli antibiotici per S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis.

Per l’azitromicina, gli isolati di S. pneumoniae hanno mostrato il 56,7% di suscettibilità (rispetto al 89.4% di suscettibilità per l’amoxicillina ad alto dosaggio); gli isolati di H. influenzae hanno mostrato lo 0% di suscettibilità (rispetto al 100% di suscettibilità per l’amoxicillina/clavulanato ad alto dosaggio); e gli isolati di M. catarrhalis hanno mostrato il 98,4% di suscettibilità (rispetto al 100% di suscettibilità per l’amoxicillina/clavulanato ad alto dosaggio). Nella letteratura medica è stata anche sollevata la preoccupazione per l’influenza del profilo farmacocinetico unico dell’azitromicina sulla resistenza agli antibiotici. L’azitromicina mostra un’emivita di eliminazione relativamente lunga a causa del suo assorbimento nei compartimenti intracellulari e nei neutrofili polimorfonucleati, con concentrazioni risultanti molto maggiori rispetto al siero. Questa emivita di eliminazione prolungata e la successiva esposizione alla mucosa respiratoria hanno dimostrato di alterare la selezione di patogeni batterici resistenti.

L’enigma dell’allergia alla penicillina

I clinici pediatrici possono tradizionalmente utilizzare l’azitromicina e altri antibiotici macrolidi nel trattamento di malattie infettive comuni in bambini che sono “allergici alla penicillina”. Quando si valuta la scelta e l’uso di antibiotici in questi individui, diverse considerazioni dovrebbero essere valutate, compresa la storia di allergia dell’individuo e la gravità, la probabilità di una immunologica, grave reazione allergica alla penicillina (tipo I, anafilattico), e il potenziale per altri antibiotici (ad esempio, beta-lattamici antibiotici) a cross-reazione. È anche importante considerare i dati di diversi studi pubblicati che hanno dimostrato che la maggior parte degli individui che dichiarano un’allergia alla penicillina non mostrano reazioni positive ai test cutanei alla penicillina o ad altri test di reattività immunologica.

Studi recenti hanno dimostrato che l’uso di antibiotici cefalosporine con strutture chimiche diverse dalla penicillina o dall’amoxicillina, come alcune cefalosporine di seconda e terza generazione (cefuroxime, cefdinir, cefpodoxime e ceftriaxone), in individui con storie affidabili di allergia alla penicillina, è altamente improbabile che provochi reazioni allergiche gravi.

I dati pubblicati quest’anno sull’uso ambulatoriale di antibiotici nei bambini dimostrano tendenze interessanti nell’uso di antibiotici in generale e nell’uso di classi specifiche di antibiotici. Vaz e colleghi hanno valutato i cambiamenti nei tassi di dispensazione di antibiotici tra i bambini di età compresa tra 3 mesi e 18 anni da tre piani sanitari negli Stati Uniti durante un periodo di 10 anni. Nel complesso, la dispensazione di antibiotici ha rallentato o invertito tra 2000-2001 e 2009-2010. L’uso di azitromicina è aumentato dal 2000-2001 al 2009-2010 nei bambini di età compresa tra 4 e meno di 6 anni, 6 e meno di 12 anni, e negli adolescenti 12 a 18 anni. Le diagnosi cliniche più comunemente trattate quando l’azitromicina è stata usata includevano AOM per i bambini più giovani di 6 anni, faringite per i bambini da 6 a meno di 12 anni, e polmonite, sinusite e faringite per i bambini da 12 a meno di 18 anni.

È importante notare che l’azitromicina è stata spesso prescritta nei bambini da 4 a 18 anni con presunte infezioni virali del tratto respiratorio.

Conclusioni

Nonostante diverse linee guida di pratica clinica pubblicate che descrivono l’azitromicina come avente un ruolo limitato e specifico per alcune malattie infettive, o nessun ruolo per altre malattie infettive, l’azitromicina continua ad essere comunemente prescritta. Questo può derivare dalla facilità d’uso percepita dell’azitromicina, compresi i regimi di dosaggio di 1, 3 e 5 giorni una volta al giorno, e una forma di dosaggio liquido dal sapore relativamente piacevole.

Anche se queste caratteristiche sono utili per promuovere l’aderenza al trattamento, altre caratteristiche importanti dovrebbero essere considerate quando si sceglie un antibiotico per un paziente specifico. La suscettibilità antimicrobica dei comuni patogeni batterici e la conseguente efficacia clinica sono chiaramente importanti. Numerosi studi pubblicati hanno implicato o dimostrato che l’azitromicina ha meno probabilità di essere clinicamente efficace per molte di queste comuni malattie infettive. L’azitromicina può svolgere un ruolo importante nel trattamento di selezionate malattie infettive comuni, come la CAP atipica nei bambini in età scolare. L’uso dell’azitromicina per molte infezioni comuni può far piacere a genitori e assistenti durante la somministrazione di un antibiotico; l’efficacia clinica, tuttavia, può essere compromessa.

Bradley JS. Clin Infect Dis. 2011;53:e25-e76.
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Per maggiori informazioni:

Edward A. Bell, PharmD, BCPS, è professore di pratica farmaceutica al Drake University College of Pharmacy and Health Sciences e Blank Children’s Hospital and Clinics, Des Moines, Iowa. È anche membro del comitato editoriale di Infectious Diseases in Children. Bell può essere raggiunto a [email protected].

Disclosure: Bell non riporta alcuna rivelazione finanziaria rilevante.