Il trattamento dell’epilessia canina refrattaria con bromuro di potassio

L’epilessia è il più comune disturbo neurologico cronico canino, che colpisce circa lo 0,57% dei cani.1 Il fenobarbital è il trattamento di prima linea per l’epilessia canina ed è una monoterapia efficace nel 60-80% dei cani con epilessia idiopatica, ma il fenobarbital da solo non raggiunge un adeguato controllo delle crisi in tutti i casi.2

Il bromuro di potassio (KBr) è stato segnalato come efficace nella gestione dell’epilessia refrattaria nel cane in combinazione con il fenobarbital.3,4,5 È stato anche trovato efficace come monoterapia iniziale6 o come unica terapia dopo la sospensione del trattamento con fenobarbital.5

KBr è autorizzato come Libromide 325mg Tablets (Dechra Veterinary Products). È l’unico prodotto autorizzato come coadiuvante del fenobarbital nei casi refrattari di epilessia nei cani ed è indicato nei casi in cui il controllo delle crisi è insoddisfacente, nonostante le concentrazioni sieriche di fenobarbital allo steady-state rientrino nel range terapeutico.

Gli effetti benefici del KBr sono stati dimostrati in uno studio di efficacia sul campo in cui il tasso medio di crisi è stato trovato per ridurre da 27,4 crisi al mese a 2,2 crisi al mese dopo l’aggiunta di KBr (Libromide) al protocollo di trattamento (Figura 1).

Anticonvulsivo alogenuro

KBr è un anticonvulsivo alogenuro. Il sale si dissocia dopo l’ingestione e lo ione bromuro viene rapidamente assorbito, raggiungendo il picco di concentrazione nel siero da 30 a 45 minuti dopo la somministrazione orale.8

Si raccomanda una dose iniziale di 15mg/kg di KBr due volte al giorno 3,9,10 e sebbene il bromuro sia solubile in acqua e facilmente assorbito lungo tutto il tratto gastrointestinale, deve essere dato con il cibo per ridurre il rischio di disturbi gastrointestinali.11

Una volta assorbito, il bromuro si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare e nelle cellule sostituendo il cloruro in tutti i fluidi del corpo.12,13

La sua attività antiepilettica deriva dalla competizione tra bromuro e cloruro per il trasporto attraverso le membrane delle cellule nervose. Questo si traduce in un’iperpolarizzazione della membrana, che innalza la soglia delle crisi e previene la diffusione delle scariche epilettiche.12,13

Il bromuro potenzia anche gli effetti del neurotrasmettitore inibitorio GABA e quindi ha un’attività sinergica con altri farmaci che hanno attività GABA-ergica come il fenobarbital.3,14

L’emivita di eliminazione del bromuro è vantaggiosamente lunga, aiutando a minimizzare le fluttuazioni della concentrazione sierica tra le dosi. Sono state riportate emivite di 46, 25 e 15 giorni in seguito a somministrazione orale.8,15,16

Teoricamente, si pensa che lo “stato stazionario” richieda fino a cinque emivite del farmaco per essere raggiunto, e nel caso del KBr, è stato suggerito che questo equivalga a ovunque da 60 giorni16 a diversi mesi di trattamento.8

Quando la farmacocinetica di una formulazione di KBr con licenza veterinaria (Libromide) è stata valutata in cani con concentrazioni plasmatiche terapeutiche di fenobarbital, si è scoperto che le concentrazioni plasmatiche di bromuro raggiungevano effettivamente lo stato stazionario dopo 54 giorni di dosaggio della terapia con KBr (Figura 2).

L’intervallo terapeutico target per il bromuro è 800-2.000 µg Br – /ml 2,5,7 (gli intervalli di laboratorio possono variare) e le concentrazioni sieriche generalmente entrano in questo intervallo prima di raggiungere lo “stato stazionario”. È stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di bromuro entrano nell’intervallo terapeutico circa 24 giorni dopo l’inizio della terapia con KBr (Figura 3).

Nei casi in cui è necessario un controllo urgente delle crisi, le concentrazioni terapeutiche di bromuro nel siero possono essere raggiunte più rapidamente con un protocollo di dose di carico, anche se questo può essere associato a una maggiore incidenza di effetti collaterali.6

La concentrazione di bromuro nel siero deve essere misurata ogni quattro settimane per i primi tre mesi di terapia. Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti in base alla frequenza delle crisi, all’emivita del bromuro e alla concentrazione di bromuro nel siero.

Monitoraggio regolare

È utile notare che, poiché molti test di laboratorio non sono in grado di distinguere tra cloruro e bromuro, la concentrazione di cloruro nei cani trattati con KBr può essere artificialmente elevata.3 Una volta raggiunto lo “stato stazionario”, è necessario un monitoraggio regolare per garantire un’efficacia e una tolleranza costanti, poiché molti fattori possono causare fluttuazioni nella concentrazione di bromuro nel siero di un individuo.17

Il bromuro non subisce il metabolismo epatico, quindi può essere preso in considerazione nei cani con malattie epatiche.18 Deve essere usato con cautela nei cani con insufficienza renale, poiché viene escreto prevalentemente dai reni.19

Dopo la filtrazione glomerulare, il bromuro subisce il riassorbimento tubulare in competizione con il cloruro 10,20, quindi un cambiamento nel contenuto di cloruro nella dieta può avere un impatto significativo sull’escrezione del bromuro.

Le diete ricche di cloruro aumentano l’eliminazione del bromuro diminuendo il suo riassorbimento renale. La conseguente riduzione della concentrazione di bromuro nel siero può portare a una perdita del controllo delle crisi.21

Inversamente, il passaggio a una dieta a basso contenuto di cloruro aumenterà le concentrazioni di bromuro nel siero e potrebbe causare un’intossicazione da bromuro.

I cambiamenti bruschi nella dieta dovrebbero quindi essere evitati nei cani in terapia con KBr, così come i bocconcini salati o il consumo di acqua di mare! La velocità di eliminazione del bromuro può anche essere aumentata dalla somministrazione di fluidi endovenosi contenenti cloruro 17,22 e diuretici dell’ansa (ad esempio frusemide).23

Ben tollerato

In generale, il trattamento con KBr è ben tollerato, ma quando usato come monoterapia o in combinazione con fenobarbital, gli effetti collaterali riportati includono polidipsia/poliuria, polifagia, eccessiva sedazione, atassia generalizzata, vomito e pancreatite.3,6,24 Gli effetti collaterali possono essere transitori o alleviati da una riduzione del dosaggio.6,11,15

La tossicosi da bromuro (bromismo) è possibile quando viene somministrata una dose elevata 17 o in animali con funzione renale compromessa, poiché ciò può prolungare l’emivita di eliminazione, con conseguente accumulo di bromuro.22 I segni clinici della tossicità del bromuro sono prevalentemente neurologici e includono atassia, sonnolenza e tetraparesi/paraparesi del motoneurone superiore/inferiore.3,17

Se si sospetta un sovradosaggio, la dose di KBr deve essere immediatamente ridotta e, se necessario e appropriato, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per ridurre le concentrazioni di bromuro nel siero.17,22 Qualsiasi tentativo di ridurre il bromuro nel siero deve essere monitorato attentamente a causa del rischio di crisi epilettiche.17

Per molti casi di epilessia idiopatica refrattaria, la terapia combinata di KBr e fenobarbital raggiunge un controllo accettabile delle crisi ed è ben tollerata.

Se il controllo delle crisi è inadeguato, nonostante le alte concentrazioni sieriche terapeutiche di fenobarbital e bromuro, possono essere considerati altri farmaci antiepilettici come gabapentin, levetiracetam o zonisamide, anche se non sono autorizzati per uso veterinario.

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