La simulazione al computer affronta il problema della coagulazione del sangue
Creare un rene artificiale impiantabile sarebbe un progresso epico nella medicina e potrebbe affrontare la carenza cronica di reni da donatore necessari per il trapianto. I ricercatori sono stati impegnati in questa ricerca negli ultimi 15 anni e continuano a imbattersi in un problema estremamente nodoso: come mantenere il sangue che scorre senza problemi attraverso il dispositivo artificiale senza coagularsi. In tali dispositivi, come le piastrine del sangue rispondono alle forze meccaniche, hanno una tendenza naturale a coagulare, causando un malfunzionamento del dispositivo.
Per superare questo problema, i destinatari del Quantum Awards del National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB) hanno combinato una rara esperienza nello sviluppo del rene artificiale e nella simulazione al computer del flusso sanguigno, in uno studio nel numero online avanzato del 16 gennaio 2018 del Journal of Biomechanics.
Mentre la dialisi salva migliaia, se non milioni, di vite ogni anno, non è una soluzione ideale per le malattie renali. Invece di una filtrazione continua del sangue, che mantiene la chimica del sangue entro un intervallo sano, la dialisi si traduce in un sangue ultra-pulito e impoverito di nutrienti, che diventa gradualmente più tossico fino al seguente trattamento dialitico.
Cosa fanno i reni-
I reni estraggono le tossine dal sangue e mantengono l’equilibrio dei liquidi nel corpo attraverso l’escrezione di urina. Producono anche ormoni per regolare la pressione sanguigna, promuovere la produzione di globuli rossi e sostenere la salute delle ossa.
Quando i reni falliscono-
Le malattie dei reni possono causare l’insufficienza renale e l’accumulo di tossine nel sangue. L’insufficienza renale colpisce più di 660.000 persone all’anno negli Stati Uniti e contribuisce a 89.000 morti.
Alcune persone con insufficienza renale sono abbastanza fortunate da ricevere un rene trapiantato da un donatore. Delle 100.000 persone che ogni anno sono in lista d’attesa per un trapianto, solo 18.000 ricevono un rene da donatore. Una misura provvisoria per i pazienti in queste condizioni di pericolo di vita è la dialisi, un modo per elaborare il sangue attraverso un sistema di filtraggio esterno.
Un rene artificiale fornirebbe il beneficio della filtrazione continua del sangue. Ridurrebbe le malattie renali e aumenterebbe la qualità della vita dei pazienti. Mentre i ricercatori hanno fatto progressi sui modelli indossabili, per rendere il dispositivo impiantabile – guidato dai flussi di sangue del corpo – il problema della coagulazione dovrebbe essere risolto.
“Come gli sviluppatori di questa tecnologia sanno fin troppo bene, è particolarmente frustrante avere a che fare con i coaguli di sangue, che possono sia tappare il dispositivo, rendendolo inutile, sia causare pericoli ad altre parti del corpo dove il flusso di sangue sarebbe compromesso”, ha detto Rosemarie Hunziker, direttore del programma NIBIB in Tissue Engineering and Regenerative Medicine. “Un coagulo che migra verso il cuore potrebbe causare un attacco di cuore; potrebbe causare un ictus se viaggiasse verso il cervello.”
Il rene artificiale impiantabile – un dispositivo bioingegnerizzato che combina un filtro di silicio ad alta efficienza e un bioreattore di cellule di tubuli renali – è stato un progetto a lungo termine per i co-autori dello studio Shuvo Roy, Ph.D, University of California, San Francisco (UCSF) professore di bioingegneria e scienze terapeutiche, e William H. Fissell, IV, M.D., professore associato di medicina dell’Università di Vanderbilt.
Il dispositivo sperimentale è progettato per accogliere fino a un litro di sangue al minuto, filtrandolo attraverso una serie di membrane di silicio. Il fluido filtrato contiene tossine, acqua, elettroliti e zuccheri. Il fluido subisce poi una seconda fase di elaborazione in un bioreattore di cellule coltivate in laboratorio del tipo che normalmente riveste i tubuli del rene. Queste cellule riassorbono la maggior parte degli zuccheri, dei sali e dell’acqua nel flusso sanguigno. Il resto diventa urina che viene diretta alla vescica e fuori dal corpo.
Molto della tecnologia per implementare questo complesso processo esiste, alcuni di essi sviluppati da Roy e Fissell sotto il precedente finanziamento del programma NIBIB Quantum Award. Una delle sfide rimanenti è per i ricercatori di integrare le varie innovazioni in un dispositivo funzionale, compatto e quindi impiantabile.
Nel lavoro appena pubblicato, il team UCSF-Vanderbilt ha collaborato con il co-autore Danny Bluestein, Ph.D., professore di ingegneria biomedica presso la State University of New York, Stony Brook, che è anche un beneficiario del Quantum Award. Nel 2010, il NIBIB ha assegnato al laboratorio di Bluestein una sovvenzione per studiare la tromboresistenza – la prevenzione della coagulazione nel sangue in circolazione. Il gruppo di Bluestein ha usato la tecnica per studiare i dispositivi di impianto cardiovascolare, come le valvole cardiache artificiali, così come il dispositivo utilizzato in chirurgia quando si bypassa temporaneamente la circolazione del cuore.
Roy e Fissell hanno sentito parlare per la prima volta della metodologia di Bluestein, chiamata emulazione di trombogenicità del dispositivo (DTE), ad un incontro del 2014 al NIBIB per i beneficiari del Quantum Award. La metodologia DTE di Bluestein quantifica i modelli di flusso e i fattori di stress che si sviluppano durante il flusso sanguigno. Durante la descrizione di Bluestein del DTE, Roy e Fissell hanno visto immediatamente il potenziale per applicare le sue teorie al loro progetto di rene artificiale. Un’appropriata simulazione al computer potrebbe eliminare anni o addirittura decenni dal processo di progettazione del rene artificiale e produrre un dispositivo con un profilo di sicurezza ben analizzato e testato per l’attivazione delle piastrine e la conseguente formazione di coaguli.
“Le piastrine si attivano e iniziano la coagulazione del sangue in risposta alla gravità delle forze di stress, così come alla quantità di tempo in cui le piastrine circolano attraverso il dispositivo”, ha detto Bluestein. La metodologia di simulazione di Bluestein – sviluppata per la prima volta per prevedere numericamente l’accumulo di stress sulle piastrine all’interno dei dispositivi che supportano la circolazione nei pazienti con insufficienza cardiaca – è stata facilmente adattabile agli aspetti di fluidodinamica del rene artificiale.
I ricercatori hanno generato risultati di simulazione e ottimizzazione per due design di dispositivi che incanalano il sangue attraverso il sistema di filtraggio del rene artificiale. Attraverso la simulazione, hanno calcolato che una singola piastrina può fluire attraverso il rene artificiale fino a 1.000 volte, accumulando stress e aumentando la tendenza a coagulare ad ogni passaggio. Un progetto distribuisce il sangue attraverso canali paralleli che passano attraverso più strati di membrane filtranti. I risultati della simulazione sono a favore del sistema a flusso parallelo, in particolare per quanto riguarda la condizione delle piastrine del sangue dopo la circolazione ripetuta nei sistemi di filtraggio. Tuttavia, entrambi i disegni hanno soddisfatto i criteri predeterminati dai ricercatori per il flusso uniforme del sangue attraverso i dispositivi e l’accumulo di forze di stress da taglio sulle piastrine contro le pareti dei canali di flusso del dispositivo. Pertanto, i ricercatori hanno in programma di testare entrambi i disegni di impianto in esperimenti futuri nei maiali. Altri disegni potrebbero essere testati in futuro.
“Sono felice che abbiano deciso di adottare la nostra metodologia, così la sua efficacia potrebbe essere dimostrata in un tipo di dispositivo molto diverso”, ha detto Bluestein. “La coagulazione del sangue è il principale problema clinico che può verificarsi a causa delle sollecitazioni indotte dal flusso che esistono in tutti questi dispositivi.”
L’approccio di simulazione ha accelerato il progetto risparmiando sulla sperimentazione animale e offrendo una valida alternativa per esaminare i pro e i contro dei diversi dispositivi che entrano in contatto con il sangue. “Fare questo negli studi sugli animali richiede tempo, è costoso, e ad un certo livello non si sa mai se funzionerà, perché il sangue animale non è lo stesso di quello umano”, ha detto Roy. “Abbiamo finito per approfittare dell’ampia serie di lavori fatti dal Dr. Bluestein e dai suoi colleghi e abbiamo applicato metodologie di fluidodinamica computazionale per aiutarci ad analizzare i nostri progetti”. “No”, ha detto Roy. “Ma l’obiettivo è che svolga le funzioni che sono critiche e che sia un dispositivo che, una volta impiantato, permetta al paziente di mangiare e bere liberamente, avere mobilità, una migliore salute generale e, a differenza di un trapianto, non richiedere farmaci immunosoppressori”.
Hunziker ha applaudito la collaborazione tra i destinatari del NIBIB Quantum Award, un programma per portare nuove tecnologie per risolvere grandi problemi intrattabili in medicina. “Vedere squadre finanziate in modo indipendente auto-assemblarsi per sfruttare le loro innovazioni quantistiche è estremamente gratificante”, ha detto. “La collaborazione permette allo sviluppo del rene artificiale di accelerare attraverso un’efficace modellazione predittiva, combinata con un’accurata capacità di manipolare i biomateriali e una profonda conoscenza della fisiopatologia del rene.”
Lo studio è stato sostenuto in parte da NIBIB (EB014315, EB012487 e EB021214).
Analisi dell’accumulo di stress piastrinico per prevedere la trombogenicità di un rene artificiale. Buck AKW, Goebel SG, Goodin MS, Wright NJ, Groszek JJ, Moyer J, Singh S, Bluestein D, Fissell WH, Roy S. J Biomech. 2018 Jan 16.