AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Reazioni dermatologiche gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e la necrosi epidermica tossica
Rischi gravi che richiedono l’ospedalizzazione e la sospensione del trattamento sono stati riportati in associazione all’uso di NUVIGIL (armodafinil) o modafinil (la miscela racemica degli enantiomeri S e R).
NUVIGIL non è stato studiato in pazienti pediatrici in alcuna impostazione e non è approvato per l’uso in pazienti pediatrici per qualsiasi indicazione.
Negli studi clinici di modafinil, l’incidenza di rash che ha portato all’interruzione è stata di circa 0.8% (13 per 1.585) nei pazienti pediatrici (età < 17 anni); queste eruzioni cutanee includevano 1 caso di possibile sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e 1 caso di apparente reazione di ipersensibilità multiorgano/eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Molti dei casi erano associati a febbre e altre anomalie (per esempio, vomito, leucopenia). Il tempo medio all’eruzione cutanea che ha portato all’interruzione è stato di 13 giorni. Nessun caso del genere è stato osservato tra i 380 pazienti pediatrici che hanno ricevuto il placebo.
Sono state segnalate piaghe cutanee e della bocca, vesciche e ulcerazioni con modafinil e NUVIGIL nel postmarketing.La ricomparsa di segni e sintomi di gravi reazioni dermatologiche in seguito a una nuova somministrazione è stata riportata in alcuni casi.
Rari casi di eruzione cutanea grave o pericolosa per la vita, compresi SJS e necrolisi epidermica tossica (TEN), sono stati riportati in adulti e bambini nell’esperienza post-marketing mondiale con modafinil e NUVIGIL.
Non ci sono fattori, compresa la durata della terapia, che sono noti per predire il rischio di comparsa o la gravità dell’eruzione cutanea associata a modafinil o NUVIGIL. Nei casi in cui è stato riportato il tempo di insorgenza, il rash grave si è verificato da 1 giorno a 2 mesi dopo l’inizio del trattamento, ma sono stati riportati casi isolati di reazioni dermatologiche gravi con sintomi che iniziano dopo un trattamento prolungato (ad es, 3 mesi).
Anche se eruzioni benigne si verificano anche con NUVIGIL, non è possibile prevedere in modo affidabile quali eruzioni si riveleranno gravi. Di conseguenza, NUVIGIL deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, piaghe o vesciche o ulcerazioni, a meno che l’eruzione non sia chiaramente non correlata al farmaco. L’interruzione del trattamento non può impedire che un’eruzione cutanea diventi pericolosa per la vita o permanentemente invalidante o deturpante.
Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi di sistema (DRESS)/Ipersensibilità multiorgano
DRESS, nota anche come ipersensibilità multiorgano, è stata riportata con NUVIGIL. La DRESS tipicamente, anche se non esclusivamente, si presenta con febbre, eruzione cutanea, linfoadenopatia e/o gonfiore facciale, in associazione con il coinvolgimento di altri organi, come epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite, a volte somigliante ad una infezione virale acuta. L’eosinofilia è spesso presente. Questo disordine è variabile in itsexpression, e altri sistemi d’organo non notati qui possono essere coinvolti. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità (ad esempio, febbre, linfoadenopatia) possono essere presenti anche se il rash non è evidente. Un caso fatale di DRESS che si è verificato in stretta associazione temporale (3 settimane) con l’inizio del trattamento con NUVIGIL è stato riportato nell’impostazione post-marketing. Inoltre, reazioni di ipersensibilità multiorgano, tra cui almeno una fatalità nell’esperienza post-marketing, si sono verificate in stretta associazione temporale (tempo mediano di rilevazione 13 giorni; range 4-33) all’inizio del modafinil. Sebbene ci sia stato un numero limitato di segnalazioni, le reazioni di ipersensibilità multiorgano possono comportare l’ospedalizzazione o essere pericolose per la vita.
Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, NUVIGIL deve essere interrotto. Sebbene non ci siano rapporti di casi che indichino una sensibilità incrociata con altri farmaci che producono questa sindrome, l’esperienza con farmaci associati a ipersensibilità multiorgano indicherebbe che questa è una possibilità.
Reazioni di angioedema e anafilassi
Angioedema e ipersensibilità (con rash, disfagia e broncospasmo), sono stati osservati con NUVIGIL. I pazienti devono essere avvisati di interrompere la terapia e riferire immediatamente al loro medico qualsiasi segno o sintomo che suggerisca angioedema o anafilassi (ad es, gonfiore del viso, occhi, labbra, lingua o laringe; difficoltà di deglutizione o respirazione; raucedine).
Sonnolenza persistente
I pazienti con livelli anormali di sonnolenza che prendonoNUVIGIL devono essere avvisati che il loro livello di veglia potrebbe non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza, compresi quelli che prendono NUVIGIL, devono essere frequentemente rivalutati per il loro grado di sonnolenza e, se appropriato, devono essere consigliati di evitare la guida o qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa. I prescrittori devono anche essere consapevoli che i pazienti possono non riconoscere la sonnolenza o la sonnolenza fino a quando non vengono interrogati direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche.
Sintomi psichiatrici
Negli studi controllati pre-approvazione di NUVIGIL su narcolessia, OSA e SWD, ansia, agitazione, nervosismo e irritabilità sono stati motivi di interruzione del trattamento più spesso nei pazienti trattati con NUVIGIL rispetto al placebo (NUVIGIL 1,2% e placebo 0,3%). Anche la depressione è stata un motivo di interruzione del trattamento più spesso nei pazienti trattati con NUVIGIL rispetto al placebo (NUVIGIL 0,6% e placebo 0,2%). Negli studi clinici sono stati osservati casi di ideazione suicida.
Si deve prestare attenzione quando NUVIGIL viene somministrato a pazienti con una storia di psicosi, depressione o mania. Se i sintomi psichiatrici si sviluppano in associazione alla somministrazione di NUVIGIL, considerare l’interruzione di NUVIGIL.
Reazioni avverse psichiatriche sono state riportate in pazienti trattati con modafinil. Modafinil e NUVIGIL (armodafinil) sono strettamente correlati. Pertanto, l’incidenza e il tipo di sintomi psichiatrici associati a NUVIGIL dovrebbero essere simili all’incidenza e al tipo di questi eventi con il modafinil.
Reazioni avverse post-marketing associate all’uso di NUVIGIL, alcune delle quali hanno portato all’ospedalizzazione, hanno incluso mania, deliri, allucinazioni, ideazione suicida e aggressività. Molti, ma non tutti, i pazienti che hanno sviluppato reazioni avverse psichiatriche avevano una precedente storia psichiatrica. In questi casi, le dosi giornaliere totali di NUVIGIL riportate variavano da 50 mg a 450 mg, il che include dosi inferiori e superiori ai dosaggi raccomandati.
Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari
Anche se NUVIGIL non ha dimostrato di produrre danni funzionali, qualsiasi farmaco che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) può alterare il giudizio, il pensiero o le capacità motorie. I pazienti devono essere messi in guardia dal guidare un’automobile o altri macchinari pericolosi fino a quando non sia ragionevolmente certo che la terapia con NUVIGIL non influirà negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività.
Eventi cardiovascolari
Negli studi clinici sul modafinil, sono state osservate reazioni avverse cardiovascolari, tra cui dolore al petto, palpitazioni, dispnea e cambiamenti transitori delle onde T ischemiche sull’ECG in tre soggetti in associazione con prolasso della valvola mitrale o ipertrofia ventricolare sinistra. Si raccomanda che le compresse di NUVIGIL non siano usate in pazienti con una storia di ipertrofia ventricolare sinistra o in pazienti con prolasso della valvola mitrale che hanno sperimentato la sindrome da prolasso della valvola mitrale quando hanno precedentemente ricevuto stimolanti del SNC. Findingssuggestive della sindrome di prolasso della valvola mitrale includono ma non sono limitati ai cambiamenti ECGischemic, dolore toracico o aritmia. Se si verifica una nuova insorgenza di uno di questi risultati, prendere in considerazione la valutazione cardiaca.
Monitoraggio della pressione sanguigna a breve termine (≤ 3 mesi) in studi controllati pre-approvazione di OSA, SWD e narcolessia ha mostrato piccoli aumenti medi della pressione sistolica e diastolica media nei pazienti che ricevono NUVIGIL rispetto al placebo (da 1,2 a 4,3 mmHg nei vari gruppi sperimentali). C’era anche una proporzione leggermente maggiore di pazienti con NUVIGIL che richiedevano un uso nuovo o aumentato di farmaci antipertensivi (2,9%) rispetto ai pazienti con placebo (1,8%). C’è stato un piccolo, ma coerente, aumento medio della frequenza cardiaca rispetto al placebo negli studi controllati pre-approvazione. Questo aumento variava da 0,9 a 3,5 BPM. L’aumento del monitoraggio della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna può essere appropriato nei pazienti con NUVIGIL. Cautela deve essere esercitata quando si prescrive NUVIGIL a pazienti con nota cardiovasculardisease.
Informazioni di consulenza per il paziente
Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).
Reazioni dermatologiche gravi
Avvisare i pazienti e chi li assiste sul rischio di gravi reazioni cutanee potenzialmente fatali. Educare i pazienti sui segni e sintomi che possono segnalare una grave reazione cutanea. Istruire i pazienti a interrompereNUVIGIL e consultare immediatamente il loro fornitore di assistenza sanitaria se una reazione cutanea come eruzione cutanea, afte, vesciche o desquamazione della pelle si verifica durante il trattamento con NUVIGIL.
DISPOSIZIONE/Ipersensibilità multiorgano
Informare i pazienti che una febbre associata a segni di coinvolgimento del sistema di organi altri (ad es, rash, linfoadenopatia, hepaticdysfunction) può essere correlato al farmaco e deve essere segnalato al loro healthcareprovider immediatamente.
Angioedema e reazioni anafilattiche
Avvisare i pazienti dei sintomi pericolosi per la vita che suggeriscono anafilassi o angioedema (come orticaria, difficoltà di deglutizione o respirazione, raucedine o gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra o della lingua) che si possono verificare con NUVIGIL. Istruirli di interrompere NUVIGIL e segnalare immediatamente questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria.
Sveglio
Avvisare i pazienti che il trattamento con NUVIGIL non eliminerà la loro tendenza anormale ad addormentarsi. Avvisare i pazienti che non devono modificare il loro comportamento precedente per quanto riguarda le attività potenzialmente pericolose (ad esempio, guidare, azionare macchinari) o altre attività che richiedono livelli appropriati di veglia, fino a quando e a meno che il trattamento con NUVIGIL abbia dimostrato di produrre livelli di veglia che permettono tali attività. Avvisare i pazienti che NUVIGIL non è un sostituto del sonno.
Continuare i trattamenti precedentemente prescritti
Informare i pazienti che può essere fondamentale che essi continuino a prendere i trattamenti precedentemente prescritti (es,
Sintomi psichiatrici
Avvisare i pazienti di interrompere l’assunzione di NUVIGIL e contattare immediatamente il medico in caso di depressione, ansia o segni di psicosi o mania.
Gravidanza
Avvisare le donne che esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a NUVIGIL durante la gravidanza.
Femmine con potenziale riproduttivo
Avvertire le donne sul potenziale aumento del rischio di gravidanza quando si usano contraccettivi ormonali (inclusi contraccettivi depot o impiantabili) con NUVIGIL e consigliare alle donne che usano un metodo contraccettivo ormonale di usare un ulteriore metodo di barriera o un metodo contraccettivo alternativo non ormonale durante il trattamento con NUVIGIL e per un mese dopo la sospensione di NUVIGIL.
Medicinali concomitanti
Avvisare i pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo, o prevedono di assumere, qualsiasi farmaco da prescrizione o da banco, a causa del potenziale di interazioni tra NUVIGIL e altri farmaci.
Alcol
Avvisare i pazienti che l’uso di NUVIGIL in combinazione con l’alcol non è stato studiato. Avvisare i pazienti che è prudente evitare l’alcol durante l’assunzione di NUVIGIL.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
In uno studio di carcinogenicità nel topo, armodafinil (R-modafinil) è stato somministrato a dosi orali fino a 300 mg/kg/giorno nei maschi e 100 mg/kg/giorno nelle femmine per circa due anni, non sono stati osservati effetti tumorali.
In uno studio di carcinogenicità sul ratto il modafinil (una miscela di R-e S-modafinil) è stato somministrato a dosi orali fino a 60 mg/kg/giorno per due anni; non sono stati osservati effetti tumorali.
Alle dosi più alte studiate nel topo e nel ratto, le esposizioni plasmatiche di armodafinil (AUC) erano inferiori a quelle dell’uomo al MRHD diNUVIGIL (250 mg/giorno).
Mutagenesi
Armodafinil è risultato negativo in un test di reversione batterica in vitro e in un test di aberrazione cromosomica in vitro in linfociti umani.
Modafinil è risultato negativo in una serie di test in vitro (es,mutazione inversa batterica, tk del linfoma di topo, aberrazione cromosomica in linfociti umani, trasformazione cellulare in cellule embrionali di topo BALB/3T3) o in vivo (micronucleo del midollo osseo di topo).
Danneggiamento della fertilità
Uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce (toimplantation) non è stato condotto con armodafinil da solo.
Somministrazione orale di modafinil (dosi fino a 480mg/kg/giorno) a ratti maschi e femmine prima e durante l’accoppiamento, e continuando nelle femmine fino al 7° giorno di gestazione ha prodotto un aumento del tempo di accoppiamento alla dose più alta; non sono stati osservati effetti su altri parametri di fertilità o riproduttivi. La dose senza effetti di 240 mg/kg/die è stata associata a un’AUC plasmatica di armodafinil inferiore a quella negli esseri umani all’MRHD di NUVIGIL.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro di gravidanza
C’è un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a NUVIGIL durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare le pazienti incinte o le donne incinte possono iscriversi al registro chiamando il numero 1-866-404-4106.
Sommario del rischio
I dati limitati disponibili sull’uso di armodafinil nelle donne incinte sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco di esiti avversi della gravidanza. La restrizione della crescita intrauterina e l’aborto spontaneo sono stati riportati in associazione con armodafinil e modafinil. Sebbene la farmacologia di armodafinil non sia identica a quella delle simpaticomimetiche, armodafinil condivide alcune proprietà farmacologiche con questa classe. Alcuni simpaticomimetici sono stati associati con la restrizione della crescita intrauterina e aborti spontanei.
Negli studi sulla riproduzione animale di armodafinil (R-modafinil) e modafinil (una miscela di R-e S-modafinil) condotti in ratti gravidi (armodafinil, modafinil) e conigli (modafinil) durante l’orgogenesi, sono state osservate prove di tossicità dello sviluppo (aumento della mortalità embriofetale e della prole, diminuzione della crescita fetale) a esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti.
Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente.
Dati
Dati sugli animali
Somministrazione orale di armodafinil (60, 200, o 600mg/kg/giorno) a ratti gravidi durante l’organogenesi ha provocato una diminuzione del peso corporeo fetale e un aumento dell’incidenza di variazioni fetali indicative di ritardo della crescita alla dose più alta, che era anche tossica per la madre. La dose più alta senza effetto per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale nel ratto (200 mg/kg/giorno) è stata associata a un’esposizione plasmatica di armodafinil (AUC) inferiore a quella degli esseri umani alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di NUVIGIL (250 mg/giorno).
Modafinil (50, 100, o 200 mg/kg/giorno) somministrato per via orale a ratte gravide per tutta l’organogenesi ha prodotto un aumento delle resurrezioni e una maggiore incidenza di variazioni fetali alla dose più alta testata. La dose più alta senza effetto per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale (100 mg/kg/die) è stata associata a un’AUC plasmatica dell’armodafinil inferiore a quella negli esseri umani al MRHD di NUVIGIL. Tuttavia, in un successivo studio sui ratti fino a 480 mg/kg/giorno dimodafinil, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale.
In uno studio in cui il modafinil (45, 90, o 180 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a coniglie gravide durante l’organogenesi, la morte embriofetale è aumentata alla dose più alta. La più alta dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo (100 mg/kg/giorno) è stata associata a un’armodafinilAUC plasmatica inferiore a quella negli esseri umani al MRHD di NUVIGIL.
La somministrazione di Modafinil ai ratti durante la gestazione e l’allattamento a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno ha portato a una diminuzione della vitalità della prole a dosi superiori a 20 mg/kg/giorno, una dose che ha portato a un’AUC plasmatica di armodafinil inferiore a quella degli esseri umani all’MRHD di NUVIGIL. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale e sui parametri neurocomportamentali nella prole sopravvissuta.
Allattamento
Riassunto dei rischi
Non ci sono dati sulla presenza di armodafinil o dei suoi metaboliti nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sull’effetto di questo farmaco sulla produzione di latte. Il modafinil era presente nel latte di ratto quando gli animali sono stati dosati durante il periodo di allattamento. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico diarmodafinil della madre e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno daarmodafinil o dalla sottostante condizione materna.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta se usati con NUVIGIL e per un mese dopo la sospensione della terapia. Consigliare alle donne che utilizzano un metodo contraccettivo ormonale di utilizzare un ulteriore metodo di barriera o un metodo alternativo non ormonale di contraccezione durante il trattamento con NUVIGIL e per un mese dopo la sospensione del trattamento NUVIGIL. Gravi eruzioni cutanee sono state osservate in pazienti pediatrici che ricevono Modafinil.
Uso geriatrico
Nei pazienti anziani, l’eliminazione di armodafinil e dei suoi metaboliti può essere ridotta come conseguenza dell’invecchiamento. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di dosi più basse e uno stretto monitoraggio in questa popolazione.
Influenza epatica
Il dosaggio di NUVIGIL dovrebbe essere ridotto nei pazienti con grave insufficienza epatica.