L’onfalocele è causato dalla malrotazione dell’intestino durante il ritorno all’addome durante lo sviluppo. Si ritiene che alcuni casi di onfalocele siano dovuti a un disordine genetico sottostante, come la sindrome di Edward (trisomia 18) o la sindrome di Patau (trisomia 13).
La sindrome di Beckwith-Wiedemann è anche associata a onfaloceli.
FisiopatologiaModifica
L’esomphalos è causato da un fallimento della parete ventrale del corpo per formare e chiudere l’ernia ombelicale che si verifica naturalmente durante il ripiegamento embrionale che è un processo di embriogenesi. Il normale processo di embriogenesi è che a 2 settimane di gestazione l’embrione umano è un disco piatto che consiste di tre strati, l’ectoderma esterno e l’endoderma interno separati da uno strato centrale chiamato mesoderma. L’ectoderma dà origine alla pelle e al SNC, il mesoderma dà origine ai muscoli e l’endoderma dà origine agli organi. Le aree di interesse per l’esomphalos sono che l’ectoderma formerà l’anello ombelicale, il mesoderma formerà i muscoli addominali e l’endoderma formerà l’intestino. Dopo che il disco diventa tri-strato, subisce una crescita e un ripiegamento per trasformarlo da disco a cilindro. Lo strato di ectoderma e mesoderma nell’asse dorsale crescono ventralmente per incontrarsi alla linea mediana. Contemporaneamente, le estremità cefalica (testa) e caudale (coda) di questi strati del disco si piegano ventralmente per incontrare le pieghe laterali al centro. L’incontro di entrambi gli assi al centro forma l’anello ombelicale. Nel frattempo, l’endoderma migra verso il centro di questo cilindro.
Entro la quarta settimana di gestazione l’anello ombelicale è formato. Durante la sesta settimana l’intestino medio cresce rapidamente dall’endoderma che causa un’erniazione dell’intestino attraverso l’anello ombelicale. L’intestino ruota quando rientra nella cavità addominale, il che permette all’intestino tenue e al colon di migrare nella loro posizione anatomica corretta entro la fine della decima settimana di sviluppo. Questo processo non si verifica normalmente nei casi di exomphalos, con il risultato che il contenuto addominale sporge dall’anello ombelicale.
Il contenuto dell’intestino non riesce a rientrare nell’addome a causa di un difetto nella miogenesi (formazione e migrazione dei muscoli durante l’embriogenesi). Durante l’embriogenesi il mesoderma che forma il muscolo si divide in diversi somiti che migrano dorso-ventralmente verso la linea mediana. I somiti sviluppano tre parti: lo sclerotomo che formerà l’osso, il dermatomo che formerà la pelle della schiena e il miotomo che formerà il muscolo. I somiti che rimangono vicini al tubo neurale nella parte posteriore del corpo hanno il miotomo epassiale, mentre i somiti che migrano verso la linea mediana hanno il miotomo ipassiale. Il miotomo ipossico forma i muscoli addominali. Le cellule del miotomo daranno origine ai mioblasti (cellule progenitrici embrionali) che si allineeranno per formare i miotubuli e poi le fibre muscolari. Di conseguenza, il miotomo diventerà tre fogli muscolari che formano gli strati dei muscoli della parete addominale. Il muscolo che preoccupa l’exomphalos è il retto addominale. Nella malattia il muscolo subisce una normale differenziazione ma non riesce ad espandersi ventro-medialmente e a restringere l’anello ombelicale, il che fa sì che l’ernia ombelicale naturale che si verifica a 6 settimane di gestazione rimanga esterna al corpo.
La posizione del difetto di piegatura nell’embrione determina la posizione finale dell’esomphalos. Un difetto di ripiegamento cefalico provoca un esomalo epigastrico che è posizionato in alto sull’addome, come si può vedere nel difetto cromosomico della pentalogia di Cantrell. I difetti di ripiegamento laterale provocano un tipico esomalo che è posizionato al centro dell’addome. Un difetto di ripiegamento caudale provoca un esomalo ipogastrico che è posizionato sul basso addome.
GeneticaModifica
I geni che causano l’esomalo sono controversi e soggetti a ricerca. L’esomphalos è fortemente associato a difetti cromosomici e quindi questi vengono esplorati per individuare la causa genetica della malattia. Studi sui topi hanno indicato che le mutazioni nei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti 1 e 2 (Fgfr1, Fgfr2) causano l’esomalos. Il fattore di crescita dei fibroblasti (FBGF) incoraggia la migrazione dei miotubuli durante la miogenesi. Quando FBGF si esaurisce i mioblasti smettono di migrare, cessano la divisione e si differenziano in miotubuli che formano le fibre muscolari. Mutazioni nei geni homeobox come Alx4, che dirigono la formazione delle strutture corporee durante il primo sviluppo embrionale, causano esomphalos nei topi. Mutazioni nel gene Insulin like growth factor-2 (IGF2) e nel suo gene recettore associato IGF2R causano alti livelli di proteina IGF-2 nell’uomo che porta all’esomphalos nella malattia associata Beckwith Wiedemann syndrome (BWS). IFG2R è responsabile della degradazione della proteina IGF-2 in eccesso. La malattia BWS è causata da una mutazione nel cromosoma 11 al locus dove risiede il gene IGF2. L’osservazione dei modelli di eredità delle anomalie associate attraverso i pedigree mostra che l’esomphalos può essere il risultato di un’eredità autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked.
Fattori ambientaliModifica
Non è ben noto se le azioni della madre possano predisporre o causare la malattia. L’uso di alcol durante il primo trimestre, il fumo pesante, l’uso di alcuni farmaci come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e il metimazolo (farmaco anti-tiroideo) durante la gravidanza, la malattia febbrile materna, la FIV, la consanguineità dei genitori e l’obesità aumentano il rischio che una donna dia alla luce un bambino con esomphalos. I metodi preventivi che potrebbero essere utilizzati dalle madri includono l’ingestione di un multivitaminico preconcezionale e l’integrazione con acido folico. L’interruzione della gravidanza può essere considerata se un grande exomphalos con anomalie congenite associate è confermato durante la diagnosi prenatale.