Terminologia
Per iniziare, rivediamo la terminologia usata per i farmaci che influenzano la trasmissione adrenergica.
Simpaticomimetici: farmaci che agiscono come i neurotrasmettitori rilasciati dal sistema nervoso simpatico (come norepinefrina ed epinefrina).
Questa classe di farmaci comprende:
- Simpaticomimetici ad azione diretta –> Farmaci che stimolano direttamente i recettori α e β.
- Simpaticomimetici ad azione indiretta –> Farmaci che causano il rilascio di norepinefrina dai terminali nervosi, o bloccano l’assorbimento del neurotrasmettitore.
- Simpaticomimetici ad azione mista –> Farmaci che causano il rilascio di norepinefrina dai terminali nervosi E stimolano i recettori adrenergici.
Simpaticolitici: farmaci che si oppongono alle azioni del sistema nervoso simpatico, come gli antagonisti dei recettori α e β.
Cronotropi: farmaci che alterano la frequenza cardiaca.
Questa classe di farmaci comprende:
- Cronotropi negativi –> diminuiscono la frequenza cardiaca.
- Cronotropi positivi –> aumentano la frequenza cardiaca.
Inotropi: farmaci o agenti che influenzano la contrazione del muscolo cardiaco
Questa classe di farmaci comprende:
- Inotropi negativi –> Indeboliscono le contrazioni cardiache.
- Inotropi positivi –> Rafforzano le contrazioni cardiache.
Farmaci adrenergici usati in cardiologia
Come discusso nel modulo Trasmissione adrenergica, i farmaci che alterano la trasmissione adrenergica suscitano un ampio spettro di cambiamenti fisiologici. Di seguito sono discusse le azioni dei farmaci adrenergici più comunemente usati in cardiologia. Gli effetti descritti sono limitati a quelli sul sistema cardiovascolare.
Certo, una varietà di farmaci oltre a quelli che agiscono sul sistema nervoso simpatico sono utilizzati in cardiologia, tra cui diuretici, calcio-antagonisti, ecc Questi farmaci saranno discussi più avanti nel corso e nei corsi successivi, come il blocco renale. L’obiettivo principale di questo modulo è quello di rafforzare i principi scientifici di base discussi nelle lezioni precedenti, discutendo le azioni di alcuni farmaci adrenergici.
Simpaticomimetici
Epinefrina
A basse dosi, l’epinefrina serve principalmente come inotropo positivo e chrontropo. Tuttavia, le dosi di epinefrina solitamente fornite farmacologicamente sono adeguate per stimolare entrambi i recettori α e β. Quindi, le iniezioni sistemiche di epinefrina provocano aumenti della frequenza cardiaca e della contrattilità (legandosi ai recettori cardiaci β-1) e la vasocostrizione (legandosi ai recettori α-1 nella muscolatura liscia vascolare). Tuttavia, l’aumento della resistenza periferica totale prodotto dalla somministrazione di epinefrina è solo modesto. Questo perché grandi dosi di epinefrina attivano entrambi i recettori α-1 e β-2 nelle arteriole muscolari, e gli effetti fisiologici si compensano (il legame ai recettori α-1 promuove la vasocostrizione, mentre il legame ai recettori β-2 promuove la vasodilatazione).
L’epinefrina sistemica viene spesso somministrata prima della rianimazione cardiopolmonare (quando è presente bradicardia; arresto cardiaco) o in pazienti con shock anafilattico. Può anche essere usata in pazienti con fibrillazione ventricolare.
Norepinefrina
La principale differenza nelle azioni di dosi farmacologiche di norepinefrina ed epinefrina è che l’epinefrina si lega ai recettori β-2, mentre la norepinefrina no. Entrambi questi farmaci hanno effetti cronotropi e inotropi, ma la norepinefrina provoca un aumento molto maggiore della resistenza periferica totale. Poiché il postcarico aumenta precipitosamente dopo la somministrazione di norepinefrina, gli aumenti della gittata cardiaca possono essere limitati nonostante gli effetti stimolatori del farmaco sul cuore.
Perché la norepinefrina causa forti aumenti della pressione sanguigna, la sua somministrazione attiva il riflesso barocettore. Questo diminuisce gli effetti del farmaco sul cuore, quindi gli effetti cronotropi sono attenuati e il farmaco tende a non indurre tachicardia.
La somministrazione di noradrenalina non produce nessuno degli effetti fisiologici associati ai β-2 agonisti, come la dilatazione della muscolatura liscia delle vie aeree. La norepinefrina sistemica è usata per trattare l’ipotensione profonda.
Dopamina
Anche se la dopamina è solitamente considerata un neurotrasmettitore del sistema nervoso centrale, la dopamina è anche prodotta e secreta da alcune cellule renali. La farmacologia della dopamina somministrata per via sistemica è complessa. A basse dosi, il farmaco si lega principalmente ai recettori D1 nel rene, con conseguente vasodilatazione renale e una diminuzione della resistenza periferica totale. L’aumento del flusso sanguigno renale si tradurrà in un aumento della produzione di urina e in una diminuzione della ritenzione di liquidi e in una diminuzione dell’edema.
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A dosi elevate, la dopamina si lega ai recettori β-1, producendo effetti cardiaci. È interessante notare che dosi moderate di dopamina hanno un’azione insolita sul cuore: un aumento selettivo della forza di contrazione miocardica si verifica senza un effetto significativo sulla frequenza cardiaca. Dosi elevate di dopamina producono sia effetti inotropi che cronotropi. Inoltre, alte dosi di dopamina attivano i recettori α-1, producendo un aumento della resistenza periferica totale. |
La dopamina è stata usata per trattare i pazienti con insufficienza cardiaca, in quanto stimola la funzione cardiaca e produce effetti renali che aiutano a eliminare l’accumulo di liquido derivante dalla mancata corrispondenza tra i ventricoli destro e sinistro.
Isoproterenolo
L’isoproterenolo è classificato come agonista β-adrenergico non selettivo, poiché si lega bene sia ai recettori β-1 che β-2, ma ha una maggiore sensibilità per i recettori β-1. L’isoproterenolo ha quindi sia effetti cronotropi che inotropi, e riduce anche il postcarico producendo vasodilatazione delle arteriole muscolari (attraverso azioni sui recettori β-2 nel muscolo liscio vascolare). L’isoproterenolo è quindi un farmaco ideale per trattare i pazienti con scarsa contrattilità miocardica e bassa frequenza cardiaca, ma alta resistenza periferica. Clinicamente, è usato più spesso per i suoi effetti cronotropi.
Dobutamina
La dobutamina è stata sviluppata come analogo strutturale dell’isoproterenolo. A dosi farmacologiche, è un agonista β-1, ma a dosi molto alte si lega anche ai recettori β-2. Così, la dobutamina aumenta la frequenza cardiaca e la contrattilità, mentre produce meno cambiamenti nella resistenza periferica rispetto all’isoproterenolo.
La dobutamina è un farmaco utile per trattare i pazienti con bassa contrattilità cardiaca dovuta a malattie organiche o procedure chirurgiche. La dobutamina è anche comunemente usata nell’ambiente ospedaliero come agente farmacologico per il test da sforzo per identificare la malattia coronarica. Tuttavia, il suo uso è limitato dalla propensione a produrre tachicardia.
Clonidina
Clonidina è un agonista dei recettori α-2 che attraversa la barriera emato-encefalica, ed è particolarmente efficace nel legarsi al sottotipo di recettori α-2 nel tronco cerebrale. Come notato nel modulo Trasmissione adrenergica, i recettori α-2 si trovano sui terminali presinaptici dei neuroni noradrenergici, compresi quelli dei neuroni che proiettano al midollo ventrolaterale rostrale (RVLM). Legame di clonidina a questi recettori presinaptici risultati in una diminuzione del rilascio di noradrenalina alla sinapsi, e quindi meno eccitazione del neurone postsinaptico. Quindi, la clonidina provoca una ridotta attività dei neuroni RVLM, una ridotta attività del sistema nervoso simpatico e una riduzione della pressione sanguigna. La clonidina è usata per ridurre la pressione sanguigna in pazienti che sono resistenti ad altri trattamenti ipertensivi. Poiché la clonidina agisce nel sistema nervoso centrale, è stata anche usata off-label per trattare pazienti con una serie di problemi neurologici e psichiatrici. La clonidina ha effetti sedativi a causa delle sue azioni nel sistema nervoso, che è uno dei principali effetti collaterali del farmaco.
La classificazione della clonidina come un farmaco simpaticomimetico può essere messa in discussione, in quanto non rientra perfettamente in questa categoria. Anche se il farmaco è un agonista per i recettori adrenergici, la sua somministrazione provoca una diminuzione dell’attività del sistema nervoso simpatico. Alcuni classificherebbero la clonidina come un simpaticolitico. La terminologia non si applica facilmente a questo particolare farmaco.
Fenilefrina
Fenilefrina è un agonista dei recettori α-1. La fenilefrina è comunemente usata come vasopressore per aumentare la pressione sanguigna in pazienti instabili con ipotensione. Poiché il farmaco produce un improvviso aumento della pressione sanguigna, può attivare il riflesso barocettore, causando così una diminuzione riflessiva della frequenza cardiaca e della contrattilità.
Simpaticolitici
Prazosina / Doxazocin / Terazosina / Tamsulosina
Questi farmaci sono antagonisti del recettore α-1. Tutti abbassano la pressione sanguigna causando vasodilatazione periferica e riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, come discusso nel modulo Trasmissione adrenergica, la caduta iniziale della pressione sanguigna prodotta da un antagonista del recettore α-1 induce un aumento riflesso barorecettore-mediato nella frequenza cardiaca e contrattilità, aumentando così la domanda di ossigeno del miocardio. Quindi, questi farmaci sono trattamenti di seconda linea per l’ipertensione, ma sono comunemente usati per altre condizioni mediche come l’iperplasia prostatica benigna.
Fenossibenzamina / Fentolamina
Questi farmaci sono antagonisti per entrambi i recettori α-1 e α-2. Hanno gli stessi effetti vasodilatatori degli antagonisti selettivi dei recettori α-1, ma bloccano anche i recettori α-2 presinaptici in periferia, compresi quelli sulle fibre efferenti simpatiche nel cuore. Di conseguenza, il rilascio di norepinefrina dai terminali nervosi simpatici aumenta, poiché la normale inibizione presinaptica di feedback mediata attraverso il recettore α-2 è bloccato. Come notato sopra, i vasodilatatori inducono un aumento riflesso barorecettore-mediato della frequenza cardiaca e della contrattilità. Il riflesso-mediato aumenta la frequenza cardiaca e la contrattilità sono più grandi dopo la somministrazione di un combinato α-1 / α-2 antagonista di un antagonista selettivo α-1, come più norepinefrina viene rilasciato dai terminali simpatici postgangliari nel cuore.
Altri farmaci
Gli antagonisti dei recettoriβ (β-bloccanti) sono comunemente usati in cardiologia per trattare l’ipertensione, poiché diminuiscono la portata cardiaca producendo effetti cronotropi e inotropi negativi. Questi farmaci saranno discussi in dettaglio più avanti nel corso.
Rassegna
La tabella sottostante riassume le azioni dei farmaci discussi in questo modulo.
| Farmaco | Agonista o Antagonista |
Ricettori interessati | Effetto sulla resistenza periferica totale | Effetto Cronotropo | Effetto Inotropo | Altre Informazioni | |
| Epinefrina | Agonista | β1 = β2 > α | Riduzione con basse dosi; Modesto aumento con alte dosi | Positivo | Positivo | Meno aumento del TPR rispetto alla norepinefrina | |
| Norepinefrina | Agonista | β1 >>> β2 | Aumento | Positivo | Produce un grande aumento del postcarico; gli effetti cronotropi sono attenuati dal riflesso barorecettore; meno rischio di tachicardia di altri beta-agonisti | ||
| Dopamina–bassa dose | Agonista | Dopamina >> α | Riduzione | Poco | Poco | Agisce principalmente nel rene per aumentare il flusso sanguigno renale | |
| Dopamina–dose moderata | Riduzione | Poco | Positivo | ||||
| Dopamina–dose elevata | Aumento | Positivo | Positivo | ||||
| Isoproterenolo | Agonista | β1 > β2 No α |
Riduzione | Positivo | Positivo | ||
| Dobutamina | Agonista | β1 >>> α | Poco, ma una diminuzione ad alte dosi | Positivo | Positivo | ||
| Fenilefrina | Agonista | Selettivo α1 | Aumento | Diminuzione | Diminuzione | Effetti sul cuore sono dovuti al riflesso barocettore | |
| Clonidina | Agonista | Selettivo α2 (agisce nel tronco encefalico) | Riduzione | Riduzione | Riduzione | Agisce nel sistema nervoso centrale; diminuisce l’attività dei neuroni RVLM | |
| Prazosina | Antagonista | Selettivo α1 | Decremento | Aumento | Aumento | Effetti cronotropi e inotropi sono attraverso meccanismi di riflesso barorecettore | |
| Fenossibenzamina | Antagonista |
Selettivo α |
Riduzione | Aumento | Incremento | Incremento | Produce maggiori effetti cronotropi e inotropi rispetto alla Prazosina |