Trombocitopenia immuno-mediata canina (ITP) è un comune disordine clinico in cui le piastrine vengono distrutte da anticorpi antipiastrine specifici in circolazione o a livello del midollo osseo (1). Questo può portare a sanguinamenti eccessivi o spontanei quando la conta delle piastrine è inferiore a 30 000-50 000/μL. La distruzione piastrinica immunomediata può essere classificata come primaria quando la distruzione immunitaria si verifica senza alcuna causa sottostante o secondaria quando si verifica a causa di una fonte sottostante tra cui neoplasia, terapia farmacologica, infezione parassitaria o trasfusione di sangue (1-3).
Siccome l’ITP primaria è una diagnosi di esclusione, il work-up clinico può richiedere tempo e denaro. I proprietari di animali domestici sono spesso riluttanti a rivolgersi a loro senza conoscere il costo dei test diagnostici, il trattamento e la prognosi, compresa la probabilità di ricaduta. Precedenti studi retrospettivi hanno riportato una ragionevole sopravvivenza a breve termine (dal 74% al 97%), ma con un tasso di ricaduta fino al 58% (1,4-6).
Mentre i corticosteroidi sono la pietra angolare del trattamento della ITP primaria, terapie aggiuntive che includono altri farmaci immunosoppressori come azatioprina, ciclosporina, immunoglobulina umana intravenosa (hIVIg), e vincristina sono state somministrate in combinazione con corticosteroidi (7). Uno studio recente ha anche riportato il successo dell’uso del micofenolato mofetile come trattamento singolo per la ITP in 5 cani, evidenziando la diversità dei protocolli utilizzati nel trattamento della ITP primaria canina (8). Poiché non esiste un protocollo di trattamento standard, è comune iniziare la terapia con un corticosteroide da solo, e introdurre ulteriori agenti in base alla gravità della malattia (cioè, l’estensione dell’emorragia), la dimensione del cane, o la scarsa risposta ai corticosteroidi. Molti studi hanno valutato vari protocolli di trattamento nel tentativo di migliorare il risultato dei pazienti; tuttavia, ad oggi nessuna combinazione è stata dimostrata per migliorare significativamente la sopravvivenza o prevenire le ricadute (1,7-12).
Lo scopo del nostro studio era quello di determinare se ci fosse una differenza nel risultato tra l’uso di corticosteroidi da solo rispetto ai corticosteroidi più un trattamento supplementare. L’esito è stato valutato in base alla probabilità di sopravvivenza alla dimissione e al rischio di ricaduta. Eravamo anche interessati a confrontare i nostri risultati con quelli di un precedente studio retrospettivo eseguito presso la nostra istituzione oltre 30 anni fa. Valutando le due serie di dati, abbiamo cercato di determinare se ci sono stati cambiamenti nella popolazione dei pazienti, nel protocollo di trattamento, nel risultato o nella ricaduta negli ultimi 3 decenni (13).
Questo studio è stato condotto presso il Veterinary Medical Center (VMC), Western College of Veterinary Medicine dell’Università di Saskatchewan, un ospedale universitario che fornisce servizi sia per la prima opinione che per i casi di ITP primaria. Le cartelle cliniche dall’aprile 2000 all’ottobre 2013 sono state esaminate per identificare i pazienti con diagnosi di ITP primaria. I criteri di inclusione erano una cartella clinica completa, trombocitopenia (≤ 75.000 piastrine), e nessuna storia di trattamenti recenti o attuali che sono stati precedentemente documentati per causare ITP secondaria, come la terapia farmacologica, trasfusione di prodotti sanguigni, somministrazione di vaccini, varie neoplasie, altre malattie autoimmuni e agenti infettivi. Un work-up diagnostico completo, compreso il conteggio completo delle cellule del sangue (CBC), la conta piastrinica manuale, il profilo biochimico del siero, l’analisi delle urine e l’imaging diagnostico (radiografie toraciche ed ecografia addominale) sono stati eseguiti per escludere malattie sistemiche in tutti i pazienti inclusi in questo studio. Le cartelle cliniche incomplete sono state identificate come quelle che non includevano un esame fisico completo, un work-up diagnostico completo come identificato sopra, o mancavano di una conta piastrinica manuale confermata.
I dati raccolti dalle cartelle cliniche includevano la segnalazione, il reclamo presentato, i risultati dell’esame fisico, l’emocromo, il profilo biochimico del siero, l’analisi delle urine, altri risultati di test diagnostici di laboratorio applicabili (ad es, test di Coombs, tempi di coagulazione e biopsie), risultati di imaging medico, protocollo di trattamento, costo associato al trattamento in ospedale, sopravvivenza alla dimissione e storia documentata di ricaduta. Poiché le comuni malattie trasmesse dalle zecche che causano trombocitopenia sono state identificate con una prevalenza estremamente bassa nella nostra area geografica (Alberta, Saskatchewan e Manitoba, Canada), per l’inclusione non è stato richiesto alcun test sierologico o molecolare delle malattie infettive (Gaunt et al, osservazioni non pubblicate).
I pazienti trattati presso il VMC come pazienti ospedalieri o esterni sono stati classificati in 1 dei 2 gruppi in base al protocollo di trattamento. Poiché questo era uno studio osservazionale retrospettivo, il protocollo di trattamento è stato determinato a discrezione del medico curante al momento della presentazione. I fattori che influenzano la scelta del trattamento potenzialmente includevano, ma non erano limitati a, le dimensioni del paziente, le tendenze attuali nella letteratura veterinaria, la gravità della malattia, le preferenze del cliente e le preoccupazioni finanziarie. I pazienti del gruppo 1 hanno ricevuto solo un corticosteroide, compreso il desametasone endovenoso, il prednisone orale o il desametasone endovenoso seguito dal prednisone orale. I pazienti con vomito e quelli incapaci di assumere farmaci per via orale sono stati trattati all’ammissione con desametasone iniettabile e con prednisone orale una volta che il vomito si era risolto. I pazienti del gruppo 2 hanno ricevuto un corticosteroide più un secondo trattamento. Le terapie aggiuntive includevano azatioprina, ciclosporina, vincristina, leflunomide, hIVIG e splenectomia. La sopravvivenza alla dimissione è stata registrata solo per i pazienti ricoverati. I pazienti sono stati identificati come aventi una ricaduta di ITP primaria se una conta piastrinica confermata di meno di 50 000/μL è stata documentata su un CBC dopo una risposta iniziale alla terapia (cioè, una conta piastrinica di ≥ 200 000/μL).
Il software disponibile in commercio (STATA12; StataCorp, College Station, Texas, USA) è stato utilizzato per confrontare la differenza tra i gruppi di trattamento. La regressione logistica esatta è stata utilizzata per confrontare la sopravvivenza alla dimissione per i pazienti ricoverati e il rischio di ricaduta per quelli che rispondono alla terapia iniziale con un follow-up documentato tra quelli che ricevono solo steroidi e quelli che ricevono steroidi più terapia aggiuntiva dopo aver aggiustato per l’età. Il tempo alla ricaduta è stato confrontato tra i gruppi di trattamento utilizzando un test U di Mann-Whitney. Un P ≤ 0,05 è stato accettato come statisticamente significativo.
Cinquantotto casi di ITP primaria sono stati presentati al WCVM da aprile 2000 a ottobre 2013. Dieci casi sono stati persi al follow-up; altri 2 casi sono stati diagnosticati con ITP primaria al VMC dove sono state fatte raccomandazioni di trattamento ma non iniziate. Questi 12 casi non sono stati inclusi nell’analisi statistica per la sopravvivenza o la ricaduta, ma sono stati inclusi nelle statistiche descrittive per i casi di ITP primaria. Trentuno cani erano femmine (53%) e 27 (47%) erano maschi. L’età dei cani affetti variava da 7 mesi a 14 anni (mediana: 7 anni). La maggior parte dei cani erano di razza pura (n = 35, 63%); nessuna razza era sovrarappresentata in questa popolazione. Il peso corporeo variava da 3,5 kg a 51,2 kg (mediana: 19,4 kg).
I test sierologici per Ehrlichia spp., Anaplasma spp. e Borrelia burgdorferi (ELISA, IDEXX SNAP® 4Dx®; IDEXX, Westbrook, Maine, USA) sono stati riportati in 12 (21%) cani; tutti erano negativi anche per l’antigene della tarma canina. Non c’era evidenza di anemia emolitica immuno-mediata concomitante, come definito dalla presenza di autoagglutinazione o sferocitosi in nessuno dei 58 casi. Solo 2 pazienti avevano un test di Coombs diretto eseguito, ed entrambi erano negativi. Nessuno dei pazienti è stato testato per gli anticorpi antipiastrine perché questo test non è disponibile nel nostro istituto e non è considerato specifico per l’ITP primaria (14).
Per i 23 cani in cui è stata eseguita la citologia del midollo osseo, 22 (96%) avevano evidenza di iperplasia megacariocitaria e 1 (4%) cane aveva ipoplasia megacariocitaria. I risultati degli studi di imaging includevano anomalie del fegato (11%) o della milza (22%), modelli polmonari indicativi di potenziale emorragia (7%), e liquido addominale o pleurico libero (18%).
Risultato della differenza di sopravvivenza alla dimissione di 37 pazienti ricoverati distribuiti per protocollo di trattamento per ITP primaria. “Sì” indica che il paziente è stato dimesso dall’ospedale. “No” indica che il paziente non è stato dimesso dall’ospedale ed è morto o ha subito l’eutanasia.
Riscontro di ricaduta in base al protocollo di trattamento per 36 cani trattati per ITP che sono sopravvissuti alla dimissione o sono stati trattati come pazienti ambulatoriali. “Sì” indica i pazienti che hanno avuto una ricaduta, e “No” indica quelli che non hanno avuto una ricaduta, e “Sconosciuto” indica che il follow-up non era disponibile.
Il tempo medio dall’inizio della terapia alla ricaduta nei cani che ricevevano solo corticosteroidi (mediana: 108 d, range: 30 a 300 d, n = 4) non era significativamente diverso da quello riportato per i cani che ricevevano corticosteroidi con un secondo trattamento (mediana: 177 d, range: 28 a 455 d, n = 22) (P = 0.52).
I nostri risultati sono simili a quelli di un precedente studio retrospettivo, che ha anche trovato che il protocollo di trattamento non ha avuto un effetto significativo sulla sopravvivenza alla dimissione (1). Mentre un recente studio prospettico che ha confrontato il trattamento aggiuntivo della ITP canina con vincristina o hIVIG ha riportato che le terapie secondarie erano associate a un rapido recupero della conta piastrinica, alla cessazione dei segni clinici e a una degenza ospedaliera ridotta, lo studio non ha trovato una differenza significativa nella sopravvivenza alla dimissione (12).
Il rischio di mortalità prima della dimissione e la successiva ricaduta erano equivalenti o leggermente superiori nel nostro studio rispetto ad altri studi, compreso un precedente studio retrospettivo sull’ITP eseguito sempre al WCVM quasi 3 decenni fa (1,2,4-6,13). In altri studi retrospettivi, i tassi di mortalità sono variati dal 7% al 16% (1,6). Anche il numero di cani che hanno avuto un episodio di ricaduta variava negli studi precedenti dal 9% (questo studio includeva cani con diagnosi di malattia da zecca) al 26% (1,6). Entrambe le stime erano inferiori al rischio di ricaduta (39%) qui riportato.
Ci sono molte spiegazioni per le discrepanze nella sopravvivenza e nel rischio di ricaduta tra questi studi. Poiché la ITP primaria è una diagnosi di esclusione, c’è la possibilità che cani con una causa definitiva di ITP (ad esempio, una neoplasia sottostante) siano stati inavvertitamente inclusi. Generalmente si pensa che una diagnosi di ITP primaria richieda la presenza di anticorpi antiaggreganti piastrinici in combinazione con una mancanza di evidenza di malattia o neoplasia concomitante. Tuttavia, il test degli anticorpi anti-piastrine ha una scarsa specificità per identificare la malattia primaria (14). Questo test non era disponibile e non è stato eseguito su nessuno dei nostri pazienti.
L’inclusione di pazienti con malattia rickettsiale confermata in uno studio precedente (1) potrebbe anche spiegare le differenze dai nostri risultati. Mentre ci sono diverse malattie rickettsiali che sono note per causare trombocitopenia, la maggior parte sono raramente riconosciuti nella nostra zona a causa del clima invernale estremo (Gaunt et al, osservazioni non pubblicate). Il trattamento con doxiciclina in meno del 50% dei nostri pazienti, piuttosto che il 100% che ci si aspetterebbe in una zona dove queste malattie sono più comuni, è una possibile anche se improbabile ragione per cui il nostro rischio di ricaduta era più alto. La malattia rickettsiale non diagnosticata e non trattata come l’anaplasmosi potrebbe causare una ricaduta di ITP.
La scelta del protocollo di trattamento nella nostra istituzione era a discrezione del medico che gestiva ogni caso. Riconosciamo che la decisione di utilizzare una terapia aggiuntiva potrebbe essere stata influenzata dalla gravità percepita o reale della malattia. A causa della natura osservazionale retrospettiva di questo studio, non siamo stati in grado di definire completamente la gravità clinica della malattia dei pazienti o altri fattori che potrebbero aver influenzato le decisioni di trattamento. Mentre è ragionevole supporre che i cani che erano più stabili sarebbero stati trattati solo con un corticosteroide mentre quelli più gravemente colpiti hanno ricevuto una terapia aggiuntiva, questo non può essere determinato dai dati disponibili in questo studio. Infine, la comunicazione con il cliente al momento dell’ammissione e durante il trattamento riguardo alla prognosi e al tasso di ricaduta potrebbe aver influito sulla decisione del proprietario di accettare il trattamento o di continuare il trattamento.
Un precedente studio retrospettivo eseguito presso il nostro istituto e pubblicato nel 1985 ha valutato casi di ITP canina, IMHA e ITP/IMHA concomitante (sindrome di Evans) presentati al WCVM dal 1969 al 1983 (13). Il 73% dei cani con trombocitopenia è risultato avere una malattia immunitaria primaria, invece di avere una causa secondaria per la trombocitopenia. Nello studio precedente, i cani di sesso femminile erano sovrarappresentati; questo non era il caso nel nostro studio attuale. Il prednisone era il trattamento più comune per la ITP sia allora che oggi, seguito da azatioprina e ciclosporina.
La sopravvivenza era comparabile in entrambi gli studi con il 52% degli animali trattati vivi alla conclusione dello studio precedente, rispetto al 74% nello studio attuale (sia pazienti ricoverati che ambulatoriali). Il 48% dei pazienti nello studio retrospettivo precedente è morto o ha subito l’eutanasia rispetto al 27% dei pazienti ricoverati nel nostro studio. Oltre 30 anni dopo, il tempo per > 100 000/μL piastrine era molto simile in entrambi gli studi, 7,1 d nel nostro studio rispetto a 8 d nel precedente retrospettivo. Il rischio di ricaduta nei pazienti trattati per ITP al VMC dal 1969 al 1983 era anche simile con il 41% di ricaduta dal 1969 al 1983 e il 39% dal 2000 al 2013.
Questi sono risultati interessanti, in quanto è insolito avere simili studi retrospettivi eseguiti presso la stessa istituzione 30 anni di distanza. Questi risultati indicano che la popolazione che si presenta per la ITP canina primaria nella nostra istituzione non è cambiata significativamente negli ultimi 3 decenni. Sembra anche che, nonostante la ricerca significativa riguardante il protocollo di trattamento ottimale (farmaci, agenti immunosoppressivi secondari o interventi chirurgici), il rischio di mortalità, il tempo per > 100 000/μL piastrine e il rischio di ricaduta non siano sostanzialmente diversi. Se questo è un prodotto della nostra posizione unica (cioè, la mancanza di malattia rickettsial), i protocolli di trattamento più comuni utilizzati, o è veramente rappresentativo di questa malattia è sconosciuto e richiede ulteriori lavori prospettici. CVJ