DISCUSSIONE
Stimiamo qui i costi finanziari a breve termine del trattamento di un paziente in crisi di miastenia gravis (MGC) con immunoglobulina intravenosa (IVIG) rispetto allo scambio di plasma (PLEX). Attraverso questa ricerca abbiamo identificato diverse variabili chiave che giocano un ruolo importante nel determinare i costi finanziari complessivi di queste due terapie efficaci per la MGC. Dato il nostro modello, abbiamo scoperto che l’uso di IVIG per la crisi di miastenia gravis è una terapia che minimizza maggiormente i costi rispetto allo scambio di plasma. Anche se altri studi hanno valutato retrospettivamente il costo del trattamento della MGC, a conoscenza degli autori questo è il primo ad eseguire sistematicamente un’analisi di sensibilità per determinare quali variabili hanno il maggiore impatto sul costo relativo di PLEX e IVIG per la MGC. L’identificazione delle variabili critiche del costo della MGC ha il potenziale per: 1) Ridurre il costo della cura dei pazienti con MGC; 2) Identificare meccanismi per ridurre l’onere dei costi di IVIG e PLEX; e, 3) Assistere i medici che devono scegliere una terapia per MGC nei casi in cui un trattamento non è chiaramente indicato clinicamente rispetto all’altro.
La discrepanza nei costi tra IVIG e PLEX era in gran parte dovuta alle lunghe degenze in terapia intensiva e in ospedale associate allo scambio di plasma, e all’alto costo di eseguire scambi di plasma e acquistare albumina. Nel 2010 uno studio retrospettivo su pazienti affetti da MGC ha suggerito che ci potrebbe essere un beneficio in termini di costi per l’uso di IVIG per la MGC; i risultati del nostro studio supportano queste conclusioni. 12
Clinicamente, lo scambio di plasma ha dimostrato di fornire un beneficio a breve termine in serie di casi di pazienti affetti da miastenia, specialmente quelli in crisi.4 Nel 2000, 79 dei 94 pazienti affetti da miastenia gravis hanno ricevuto lo scambio di plasma per scarso controllo clinico, preparazione prechirurgica o crisi, con tutti i gruppi che hanno dimostrato un miglioramento dei punteggi muscolari.5,6
Similmente, è stato dimostrato che IVIG ha un beneficio clinico a breve termine per la miastenia gravis progressiva. A cinquantuno pazienti con miastenia gravis in peggioramento è stato somministrato IVIG o destrosio per via endovenosa. A 14 e 28 giorni i pazienti che hanno ricevuto IVIG hanno avuto un miglioramento clinico nei loro punteggi di disabilità rispetto al destrosio.7
Anche se sia IVIG che PLEX hanno dimostrato di essere benefici per la MGC, gli studi di confronto non sono riusciti a dimostrare una grande differenza clinica tra queste due terapie. Nel 1997 Gajdos et al. hanno studiato 87 pazienti con esacerbazioni di miastenia gravis. I pazienti sono stati randomizzati allo scambio di plasma o all’IVIG. Non c’era alcuna differenza statistica nei punteggi muscolari dopo 14 giorni tra questi due gruppi.9 Nel 2001, uno studio crossover su 12 pazienti non ha mostrato alcuna differenza nel punteggio clinico quantificato della MG tra lo scambio di plasma e l’IVIG dopo una e 4 settimane; tuttavia, entrambe le terapie hanno dimostrato miglioramenti rispetto al basale al segno delle 4 settimane.10 Sebbene la scelta di una terapia per la MGC non dovrebbe mai essere determinata esclusivamente dal costo, la sua considerazione in situazioni di equiprobabilità clinica può essere giustificata.
Una delle principali componenti comparative del costo era la durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva. Per quanto ne sanno gli autori, ci sono solo tre studi che confrontano le degenze ospedaliere di IVIG e dello scambio di plasma in questa popolazione.8,11,12 Solo uno di questi studi ha riportato adeguatamente sia la durata della terapia intensiva che quella dell’ospedale per i pazienti con MGC che ricevono PLEX e IVIG e nessuno di questi studi era randomizzato. I dati di questo studio hanno documentato 54 casi di MGC provenienti da quattro centri universitari (Emory University Hospital, Medical College of Virginia, Johns Hopkins Hospital e Medical College of Wisconsin) tra gli anni 1990 e 1997.11 Sebbene si possa supporre che l’uso di IVIG possa essere associato a degenze ospedaliere più brevi, questo potrebbe non essere il caso e dovrebbe essere ulteriormente indagato in studi futuri. È possibile che le date degli studi, l’ubicazione geografica e la politica ospedaliera (alcuni centri richiedono che i pazienti che ricevono PLEX siano monitorati in terapia intensiva) abbiano giocato un ruolo sui tempi di degenza riportati. Anche se i pazienti con IVIG statisticamente hanno avuto una ridotta permanenza in ICU, non conosciamo il processo decisionale nel modo in cui i pazienti sono stati assegnati a IVIG piuttosto che a PLEX. È possibile che i pazienti più “malati” abbiano ricevuto una terapia piuttosto che l’altra. Infatti, nello studio Qureshi, 18/28 (64%) dei pazienti PLEX sono stati intubati prima dell’inizio della terapia rispetto ai 15/26 (58%) dei pazienti IVIG. Tuttavia, dopo l’inizio della terapia, 5/10 (50%) dei pazienti PLEX erano intubati rispetto a soli 4/11 (36%) dei pazienti con IVIG. 11 Anche la somministrazione della terapia ha probabilmente giocato un ruolo nella maggiore permanenza in ospedale associata a PLEX. Negli studi di Qureshi e Murthy, PLEX è stato somministrato per 5-6 cicli a giorni alterni, mentre IVIG è stata somministrata quotidianamente per un totale di 5 giorni. 8,11 Gli schemi di dosaggio sia per IVIG che per PLEX possono variare. Questi schemi di dosaggio hanno probabilmente giocato un ruolo chiave nelle degenze ospedaliere più lunghe riportate con PLEX e possono essere una variabile che modifica i costi da valutare in studi futuri.
I limiti di questo studio sono simili a quelli di qualsiasi studio che valuta una malattia rara utilizzando dati storici. Assegnare i costi al trattamento di complicazioni specifiche può portare alla variabilità dei costi. Lo standard di cura per il trattamento degli effetti collaterali varia tra i clinici e i centri. I protocolli e le formule utilizzate in questo studio rappresentano la letteratura rivista e il miglior giudizio degli autori per una corretta cura clinica. Va notato che i profili degli effetti collaterali per IVIG e PLEX sono stati presi da studi prospettici eseguiti in anni diversi.13,14 Anche se non ci aspettiamo che gli effetti collaterali cambino notevolmente nel tempo, è certamente possibile che possano cambiare. Inoltre, due noti effetti collaterali dell’IVIG, ovvero la trombosi venosa profonda e la meningite asettica, non sono stati riportati nel documento sugli effetti collaterali dell’IVIG, e in questo studio è stato utilizzato un programma di dosaggio di due giorni. I regimi di IVIG che durano da due a cinque giorni sono comunemente usati. Allo stesso modo, il pneumotorace durante il posizionamento della linea per PLEX non si è verificato nell’articolo di Gajdos; anche se questo può verificarsi periodicamente.
I costi specifici esatti per alcuni effetti collaterali (in particolare l’ictus) non sono ben noti nella popolazione MGC. La stima di Sullivan è stata successivamente utilizzata per stimare il costo dell’ictus indotto dall’IVIG.17 Altri costi, come il trattamento dell’eruzione cutanea, sono stati esclusi dall’analisi complessiva dei costi in quanto si verificano frequentemente al di fuori del ricovero acuto e producono un carico di costi relativamente basso. Per altri costi di trattamento (come per il mal di testa e l’aumento dei livelli di creatinina) è stata utilizzata la nostra migliore stima dei costi di trattamento; tuttavia, è pienamente riconosciuto che in alcuni casi la gravità di un effetto collaterale può richiedere strategie di gestione diverse che superano i costi di base che abbiamo assegnato. Per quanto riguarda gli altri costi, questi rappresentano le procedure di fatturazione locali, i costi dei medicinali e le marche utilizzate in un centro terziario nello stato di New York. Questi costi possono variare da un centro all’altro e da una posizione geografica all’altra.
Per il nostro modello sono state utilizzate alcune ipotesi di base. Si è supposto che i pazienti avrebbero sperimentato un effetto collaterale o nessun effetto collaterale. Sebbene la letteratura non citi adeguatamente la percentuale di pazienti con MGC che hanno più di un effetto collaterale, questo potrebbe potenzialmente verificarsi in una popolazione in crisi. È improbabile che questa ipotesi abbia influenzato significativamente il risultato finale, poiché l’analisi dettagliata ha dimostrato che il costo degli effetti collaterali per ogni terapia è marginale rispetto agli altri costi dichiarati. In definitiva, saranno necessari ulteriori studi per conoscere l’esatta incidenza e prevalenza degli effetti collaterali associati al trattamento dei pazienti con MGC.
Le variabili identificate attraverso l’analisi di sensibilità riflettono alcuni punti chiave della nostra ricerca. I costi principali delle terapie di crisi dipendono fortemente dal numero di scambi, dal tempo medio di terapia intensiva e di ospedale, dalla massa del paziente, così come dal costo degli scambi, dell’albumina e dell’IVIG. È possibile che con la diminuzione del costo degli scambi o dell’albumina, o con l’utilizzo di più vene periferiche per il PLEX al posto dei cateteri venosi centrali, lo scambio di plasma possa diventare un’opzione meno costosa. Allo stesso modo, è anche possibile che, man mano che i metodi utilizzati per estrarre l’IVIG diventano più efficienti, il costo di questa terapia potrebbe diminuire. Anche gli effetti del mercato nazionale e internazionale su questi prodotti e servizi potrebbero alla fine influenzare i costi del trattamento. Attualmente la valutazione dei costi a breve termine favorisce l’IVIG; tuttavia, se in futuro si scoprisse che lo scambio di plasma riduce drasticamente la terapia intensiva e le degenze ospedaliere rispetto all’IVIG (una scoperta non chiaramente supportata da studi precedenti), il confronto dei costi tra queste due terapie cambierebbe. Inoltre, l’arco temporale di questa ricerca si è concentrato solo sulla visita ospedaliera immediata del paziente. È possibile che ci sia una differenza nei tassi di riammissione per la perdita del controllo della miastenia in base al tipo di trattamento ricevuto. Un aumento del tasso di riammissione con l’IVIG cambierebbe certamente l’analisi complessiva dei costi di questa terapia. Ulteriori studi prospettici saranno utili per confrontare il costo sociale esteso e, soprattutto, l’efficacia a lungo termine di IVIG rispetto a PLEX per i pazienti con MGC.