FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Finasteride è un inibitore competitivo e specifico del tipo II 5α-reduttasi, un enzima intracellulare che converte il testosterone androgeno in DHT. Due isozimi distinti si trovano in topi, ratti, scimmie ed esseri umani: Tipo I e II. Ciascuno di questi isozimi è espresso in modo diverso nei tessuti e nelle fasi di sviluppo. Nell’uomo, il tipo I di 5α-reduttasi è predominante nelle ghiandole sebacee della maggior parte delle regioni della pelle, compreso il cuoio capelluto, e nel fegato. La 5α-reduttasi di tipo I è responsabile di circa un terzo del DHT circolante. L’isozima 5α-reduttasi di tipo II si trova principalmente nella prostata, nelle vescicole seminali, negli epididimi, nei follicoli piliferi e nel fegato ed è responsabile di due terzi del DHT circolante. Utilizzando tessuti nativi (cuoio capelluto e prostata), gli studi di legame in vitro che esaminano il potenziale dell’inibizione dell’uno o dell’altro isozima da parte della finasteride hanno rivelato una selettività di 100 volte superiore a quella dell’isozima di tipo I per la 5α-reduttasi umana (IC50=500 e 4,2 nM per il tipo I e II, rispettivamente). Per entrambi gli isozimi, l’inibizione da parte della finasteride è accompagnata dalla riduzione dell’inibitore a diidrofinasteride e dalla formazione di addotti con NADP+. Il turnover del complesso enzimatico è lento (t1/2 circa 30 giorni per il complesso enzimatico di tipo II e 14 giorni per il complesso di tipo I). L’inibizione del tipo II 5α-reduttasi blocca la conversione periferica del testosterone in DHT, con conseguente diminuzione significativa delle concentrazioni di DHT nel siero e nel tessuto. Negli uomini con perdita di capelli maschile (alopecia androgenetica), il cuoio capelluto calvo contiene follicoli miniaturizzati e maggiori quantità di DHT rispetto al cuoio capelluto peloso. La somministrazione di finasteridediminuisce il cuoio capelluto e le concentrazioni di DHT nel siero in questi uomini. I contributi relativi di thesereductions per l’effetto di trattamento di finasteride non sono stati definiti. Con questo meccanismo, finasteride sembra interrompere un fattore chiave nello sviluppo di alopecia androgenetica in quei pazienti geneticamente predisposti.
Farmacodinamica
Finasteride produce una rapida riduzione della concentrazione di DHT nel siero, raggiungendo il 65% di soppressione entro 24 ore dalla somministrazione orale di una compressa da 1 mg. I livelli medi circolanti di testosterone ed estradiolo sono aumentati di circa il 15% rispetto al basale, ma questi sono rimasti all’interno del range fisiologico.
Finasteride non ha affinità per il recettore degli androgeni e non ha effetti androgeni, antiandrogeni, estrogenici, antiestrogenici o progestativi. Negli studi con finasteride, non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente significativi nell’ormone luteinizzante (LH), nell’ormone follicolo-stimolante (FSH) o nella prolattina. In volontari sani, il trattamento con finasteride non ha alterato la risposta di LH e FSH a gonadotropina-releasinghormone indicando che l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolare non è stato colpito. Finasteride ha avuto noeffect sui livelli circolanti di cortisolo, ormone stimolante la tiroide, o tiroxina, né ha influenzato il profilo lipidico del plasma (ad esempio,
Farmacocinetica
Assorbimento
In uno studio su 15 giovani soggetti maschi sani, la biodisponibilità media delle compresse da 1 mg di finasteride era del 65% (range 26-170%), in base al rapporto dell’area sotto la curva (AUC) rispetto a una dose di riferimento endovenosa (IV). Allo stato stazionario dopo il dosaggio di 1 mg/giorno (n=12), la massima concentrazione plasmatica di finasteride era in media di 9,2 ng/mL (range, 4,9-13,7 ng/mL) ed è stata raggiunta da 1 a 2 ore dopo la somministrazione; l’AUC (0-24 ore) era di 53 ng/hr/mL (range, 20-154 ng/hr/mL). La biodisponibilità della finasteride non è stata influenzata dal cibo.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario era di 76 litri (range, 44-96 litri; n=15). Circa il 90% della finasteride circolante è legato alle proteine plasmatiche. C’è una fase di accumulo lento per finasteride dopo dosaggio multiplo.
Finasteride è stato trovato per attraversare la barriera emato-encefalica.
I livelli di Semen sono stati misurati in 35 uomini che prendono finasteride 1 mg/giorno per 6 settimane. Nel 60% (21 su 35) dei campioni, i livelli di finasteride non erano rilevabili (<0,2 ng/mL). Il livello medio di finasteride era di 0,26ng/mL e il livello più alto misurato era di 1,52 ng/mL. Usando il più alto livello di sperma misurato e assumendo il 100% di assorbimento da un eiaculato di 5 ml al giorno, l’esposizione umana attraverso l’assorbimento vaginale sarebbe fino a 7,6 ng al giorno, che è 650 volte inferiore alla dose di finasteride (5 µg) che non ha avuto effetto sui livelli di DHT circolanti negli uomini.
Metabolismo
Finasteride è ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso il citocromo P450 3A4 enzesubfamily. Due metaboliti, la catena laterale t-butilica monoidrossilata e i metaboliti dell’acido monocarbossilico, sono stati identificati che possiedono non più del 20% dell’attività inibitoria della 5α-reduttasi della finasteride.
Escrezione
Dopo l’infusione endovenosa in soggetti giovani sani (n=15), la clearance plasmatica media della finasteride era 165 mL/min (range, 70-279 mL/min). L’emivita terminale media nel plasma era di 4,5 ore (range, 3,3-13,4 ore; n=12). Dopo una dose orale di 14C-finasteride nell’uomo (n=6), una media del 39% (range, 32-46%) della dose è stata escreta nelle urine sotto forma di metaboliti; il 57% (range, 51-64%) è stato escreto nelle feci.
L’emivita terminale media è circa 5-6 ore negli uomini di 18-60 anni e 8 ore negli uomini di più di 70 anni.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici medi (SD) in uomini sani (età 18-26)
| Media (±SD) n=15 |
|
| Biodisponibilità | 65% (26-170%)* |
| Clearance (mL/min) | 165 (55) |
| Volume di distribuzione (L) | 76 (14) |
| *Range | |
TABELLA 4: Parametri farmacocinetici non compartimentali medi (SD) dopo dosi multiple di 1mg/die in uomini sani (età 19-42)
| Media (± SD) (n=12) |
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| AUC (ng-hr/mL) | 53 (33.8) |
| Concentrazione di picco (ng/mL) | 9.2 (2.6) |
| Time to Peak (ore) | 1.3 (0.5) |
| Half-Life (ore)* | 4.5 (1.6) |
| *Valori della prima dose; tutti gli altri parametri sono valori dell’ultima dose | |
Depressione renale
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario in pazienti con depressione renale. In pazienti con insufficienza renale cronica, con clearance della creatinina che va da 9.0 a 55 mL/min, l’AUC, la massima concentrazione plasmatica, l’emivita e il legame proteico dopo una singola dose di 14C-finasteride erano simili a quelli ottenuti in volontari sani. L’escrezione urinaria dei metaboliti era diminuita nei pazienti con insufficienza renale. Questa diminuzione è stata associata ad un aumento dell’escrezione fecale dei metaboliti. Le concentrazioni plasmaconcentrazioni dei metaboliti erano significativamente più alte nei pazienti con insufficienza renale (sulla base di un aumento del 60% della radioattività totale AUC). Tuttavia, la finasteride è stata tollerata in uomini con normale funzionalità renale che ricevono fino a 80 mg/die per 12 settimane, dove l’esposizione di questi pazienti ai metaboliti sarebbe probabilmente molto maggiore.
Malattia epatica
L’effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica della finasteride non è stato studiato. Cautela deve essere usata nella somministrazione di PROPECIA in pazienti con anomalie della funzione epatica, poiché la finasteride è metabolizzata ampiamente nel fegato.
Studi clinici
Studi sugli uomini
L’efficacia di PROPECIA è stata dimostrata in uomini (88% caucasici) con alopecia androgenetica da lieve a moderata (perdita di capelli maschile) tra i 18 e i 41 anni di età. Al fine di prevenire la dermatite osteborroica che potrebbe confondere la valutazione della crescita dei capelli in questi studi, tutti gli uomini, sia trattati con finasteride che con placebo, sono stati istruiti ad usare uno specifico, medicato, shampoo a base di catrame (Neutrogena T/Gel® Shampoo) durante i primi 2 anni degli studi.
Ci sono stati tre studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo della durata di 12 mesi. I due endpoint primari erano il conteggio dei capelli e l’autovalutazione del paziente; i due endpoint secondari erano la valutazione dello sperimentatore e le valutazioni delle fotografie. Inoltre, le informazioni sono state raccolte per quanto riguarda la funzione sessuale (sulla base di un questionario auto-somministrato) e la crescita dei capelli del corpo non-scalp. I tre studi sono stati condotti in 1879 uomini con lieve a moderata, ma non completa, perdita di capelli. Due di thestudies arruolato uomini con prevalentemente lieve a moderata perdita di capelli vertice (n = 1553). Il terzo ha arruolato uomini con perdita di capelli da lieve a moderata nell’area anteriore del medio cuoio capelluto con o senza calvizie del vertice (n=326).
Studi in uomini con calvizie del vertice
Degli uomini che hanno completato i primi 12 mesi dei due studi sulla calvizie del vertice, 1215 hanno scelto di continuare in doppio cieco, controllato con placebo, studi di estensione di 12 mesi. C’erano 547 uomini che ricevevanoPROPECIA sia per lo studio iniziale che per i primi periodi di estensione (fino a 2 anni di trattamento) e 60 uomini che ricevevano placebo per gli stessi periodi. Gli studi di estensione sono stati continuati per altri 3 anni, con 323 uomini su PROPECIA e 23 su placebo che entravano nel quinto anno dello studio.
Per valutare l’effetto dell’interruzione della terapia, c’erano 65 uomini che hanno ricevuto PROPECIA per i 12 mesi iniziali seguiti da placebo nel primo periodo di estensione di 12 mesi. Alcuni di questi uomini hanno interrotto la terapia in ulteriori studi di estensione e sono passati di nuovo al trattamento con PROPECIA, con 32 uomini che sono entrati nel quinto anno dello studio. Infine, c’erano 543 uomini che hanno ricevuto placebo per i 12 mesi iniziali seguiti da PROPECIA nel primo periodo di estensione di 12 mesi. Alcuni di questi uomini hanno continuato gli studi di estensione aggiuntivi ricevendo PROPECIA, con 290 uomini che sono entrati nel quinto anno dello studio (vedi Figura 1 sotto).
I capelli sono stati valutati da ingrandimenti fotografici di un’area rappresentativa di perdita di capelli attiva. In questi due studi in uomini con calvizie del vertice, aumenti significativi nel conteggio dei capelli sono stati dimostrati a 6 e 12 mesi negli uomini trattati con PROPECIA, mentre la perdita significativa di capelli dal basale è stata dimostrata in quelli trattati con placebo. A 12 mesi c’era una differenza di 107 capelli dal placebo (p<0.001, PROPECIA vs placebo) all’interno di un cerchio di 1 pollice di diametro (5,1 cm2). Il numero di capelli è stato mantenuto negli uomini che hanno preso PROPECIA fino a 2 anni, con una differenza di 138 capelli tra i gruppi di trattamento (p<0.001, PROPECIA vs placebo) nella stessa area. Negli uomini trattati con PROPECIA, il massimo miglioramento del numero di capelli rispetto al basale è stato raggiunto durante i primi 2 anni. Anche se il miglioramento iniziale è stato seguito da un lento declino, il conteggio dei capelli è stato mantenuto al di sopra della linea di base durante i 5 anni degli studi. Inoltre, perché il declino nel gruppo placebo è stato più rapido, la differenza tra i gruppi di trattamento ha anche continuato ad aumentare durante gli studi, con una differenza di 277 capelli (p<0.001, PROPECIA vsplacebo) a 5 anni (vedi Figura 1 sotto).
I pazienti che sono passati dal placebo al PROPECIA (n=425) hanno avuto una diminuzione del numero di capelli alla fine del periodo iniziale di 12 mesi di placebo, seguito da un aumento del numero di capelli dopo 1 anno di trattamento conPROPECIA. Questo aumento del numero di capelli era inferiore (56 capelli sopra la linea di base originale) rispetto all’aumento (91 capelli sopra la linea di base originale) osservato dopo 1 anno di trattamento negli uomini inizialmente randomizzati aPROPECIA. Anche se l’aumento del numero di capelli, rispetto a quando la terapia è stata iniziata, era comparablebetween questi due gruppi, un numero più alto di capelli assoluto è stato raggiunto nei pazienti che sono stati iniziati in trattamento con PROPECIA nello studio iniziale. Questo vantaggio è stato mantenuto per i restanti 3 anni degli studi. Un cambiamento di trattamento da PROPECIA a placebo (n=48) alla fine dei 12 mesi iniziali ha portato all’inversione dell’aumento del numero di capelli 12 mesi dopo, a 24 mesi (vedi Figura 1 sotto).
A 12 mesi, il 58% degli uomini nel gruppo placebo aveva ulteriore perdita di capelli (definita come qualsiasi diminuzione del numero di capelli dal basale), rispetto al 14% degli uomini trattati con PROPECIA. Negli uomini trattati fino a 2 anni, il 72% degli uomini nel gruppo placebo ha mostrato perdita di capelli, rispetto al 17% degli uomini trattati con PROPECIA. A 5 anni, il 100% degli uomini nel gruppo placebo ha mostrato perdita di capelli, rispetto al 35% degli uomini trattati con PROPECIA.
Figura 1
L’autovalutazione del paziente è stata ottenuta ad ogni visita clinica da un questionario autosomministrato, che comprendeva domande sulla loro percezione della crescita dei capelli, la perdita dei capelli e l’aspetto. Questa autovalutazione ha dimostrato un aumento della quantità di capelli, una diminuzione della perdita di capelli e un miglioramento dell’aspetto negli uomini trattati con PROPECIA. Il miglioramento complessivo rispetto al placebo è stato visto già a 3 mesi (p<0.05), con miglioramento mantenuto oltre 5 anni.
La valutazione dell’investigatore era basata su una scala a 7 punti che valutava gli aumenti o le diminuzioni dei capelli del cuoio capelluto ad ogni visita del paziente. Questa valutazione ha mostrato un aumento significativamente maggiore della crescita dei capelli negli uomini trattati con PROPECIA rispetto al placebo già a 3 mesi (p<0.001). A 12 mesi, gli investigatori hanno valutato il 65% degli uomini trattati con PROPECIA come aventi una maggiore crescita dei capelli rispetto al 37% del gruppo placebo. A 2 anni, gli investigatori hanno valutato l’80% degli uomini trattati con PROPECIA come aventi una maggiore crescita dei capelli rispetto al 47% degli uomini trattati con placebo. A 5 anni, i ricercatori hanno valutato il 77% degli uomini trattati con PROPECIA come aventi una maggiore crescita dei capelli, rispetto al 15% degli uomini trattati con placebo.
Un pannello indipendente ha valutato fotografie standardizzate della testa in modo cieco basate su aumenti o diminuzioni dei capelli del cuoio capelluto utilizzando la stessa scala a 7 punti come la valutazione del ricercatore. A 12 mesi, il 48% degli uomini trattati con PROPECIA ha avuto un aumento rispetto al 7% degli uomini trattati conplacebo. A 2 anni, un aumento della crescita dei capelli è stato dimostrato nel 66% degli uomini trattati conPROPECIA, rispetto al 7% degli uomini trattati con placebo. A 5 anni, il 48% degli uomini trattati conPROPECIA ha dimostrato un aumento della crescita dei capelli, il 42% è stato valutato come non avente alcun cambiamento (nessuna ulteriore progressione visibile della perdita di capelli dal basale) e il 10% è stato valutato come avendo perso i capelli rispetto al tobaseline. In confronto, il 6% degli uomini trattati con placebo ha dimostrato un aumento della crescita dei capelli, il 19% è stato valutato come non avente alcun cambiamento e il 75% è stato valutato come avente perso i capelli rispetto al basale.
Uno studio di 48 settimane, controllato con placebo, progettato per valutare mediante fototricogramma l’effetto di PROPECIA sui capelli totali e in crescita attiva (anagen) del cuoio capelluto nella calvizie del vertice ha arruolato 212 uomini con androgeneticalopecia. Al basale e a 48 settimane, il conteggio dei capelli totali e anagen è stato ottenuto in un’area target di 1-cm2 del cuoio capelluto. Gli uomini trattati con PROPECIA hanno mostrato aumenti dal basale nel conteggio dei capelli totali e anagen di 7 capelli e 18 capelli, rispettivamente, mentre gli uomini trattati con placebo hanno avuto diminuzioni di 10 capelli e 9 capelli, rispettivamente. Questi cambiamenti nel conteggio dei capelli hanno portato ad una differenza tra i gruppi di 17 capelli nel conteggio totale dei capelli (p<0.001) e 27 capelli nel conteggio dei capelli anagen (p<0.001), e un miglioramento nella proporzione di capelli anagen dal 62% al basale al 68% per gli uomini trattati con PROPECIA.
Altri risultati negli studi sulla calvizie del vertice
Un questionario sulla funzione sessuale è stato autosomministrato dai pazienti partecipanti ai due studi sulla calvizie del vertice per rilevare cambiamenti più sottili nella funzione sessuale. Al mese 12, differenze statisticamente significative a favore del placebo sono state trovate in 3 dei 4 domini (interesse sessuale, erezioni e percezione dei problemi sessuali). Tuttavia, nessuna differenza significativa è stata vista nella domanda sulla soddisfazione generale con la vita sessuale.
In uno dei due studi sulla calvizie del vertice, i pazienti sono stati interrogati sulla crescita dei peli del corpo non del cuoio capelluto.
Studio in uomini con perdita di capelli nell’area anteriore del medio scalpo
Uno studio della durata di 12 mesi, progettato per valutare l’efficacia di PROPECIA in uomini con perdita di capelli nell’area anteriore del medio scalpo, ha anche dimostrato aumenti significativi nel numero di capelli rispetto al placebo. Il conteggio dei capelli è stato ottenuto nell’area anteriormidale del cuoio capelluto e non ha incluso l’area di recessione bitemporale o l’attaccatura dei capelli anteriore.
Sommario degli studi clinici negli uomini
Gli studi clinici sono stati condotti in uomini di età compresa tra 18 e 41 anni con gradi lievi e moderati di androgeneticalopecia. Tutti gli uomini trattati con PROPECIA o placebo hanno ricevuto uno shampoo a base di catrame (Neutrogena T/Gel®Shampoo) durante i primi 2 anni degli studi. Il miglioramento clinico è stato visto già da 3 mesi nei pazienti trattati con PROPECIA e ha portato ad un aumento netto del numero di capelli del cuoio capelluto e della ricrescita dei capelli. Negli studi clinici fino a 5 anni, il trattamento con PROPECIA ha rallentato l’ulteriore progressione della perdita di capelli osservata nel gruppo placebo. In generale, la differenza tra i gruppi di trattamento ha continuato ad aumentare durante i 5 anni degli studi.
Analisi etnica dei dati clinici degli uomini
In un’analisi combinata dei due studi sulla calvizie del vertice, i cambiamenti medi del numero di capelli dal baseline erano 91 vs -19 capelli (PROPECIA vs placebo) tra i caucasici (n=1185), 49 vs -27 capelli tra i neri (n=84), 53 vs -38 capelli tra gli asiatici (n=17), 67 vs 5 capelli tra gli ispanici (n=45) e 67 vs -15 capelli tra gli altri gruppi etnici (n=20). L’autovalutazione del paziente ha mostrato un miglioramento in tutti i gruppi razziali con il trattamento PROPECIA, ad eccezione della soddisfazione dell’attaccatura dei capelli frontale e del vertice negli uomini di colore, che erano soddisfatti nel complesso.
Studio sulle donne
In uno studio che ha coinvolto 137 donne in postmenopausa con alopecia androgenetica che sono state trattate conPROPECIA (n=67) o placebo (n=70) per 12 mesi, l’efficacia non può essere dimostrata. Non c’è stato alcun miglioramento nella conta dei capelli, nell’autovalutazione del paziente, nella valutazione dello sperimentatore o nelle valutazioni delle fotografie standardizzate nelle donne trattate con PROPECIA rispetto al gruppo placebo.