Protonix

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Presenza di neoplasia gastrica

Negli adulti, la risposta sintomatica alla terapia con PROTONIX non esclude la presenza di neoplasia gastrica. Considerare ulteriori controlli e test diagnostici nei pazienti adulti che hanno una risposta subottimale o una ricaduta sintomatica precoce dopo aver completato il trattamento con un PPI. Nei pazienti più anziani, considerare anche un’endoscopia.

Nefrite tubulointerstiziale acuta

La nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) è stata osservata in pazienti che prendono PPI e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI. I pazienti possono presentarsi con segni e sintomi diversi, da reazioni sintomatiche di ipersensibilità a sintomi non specifici di diminuzione della funzione renale (per esempio, malessere, nausea, anoressia). Nelle serie di casi riportati, alcuni pazienti sono stati diagnosticati sulla biopsia e in assenza di manifestazioni extra-renali (ad esempio, febbre, rash o artralgia). Interrompere PROTONIX e valutare i pazienti con sospetta TIN acuta.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia PPI come PROTONIX può essere associata a un aumento del rischio di diarrea associata a Clostridium difficile, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi dovrebbe essere considerata per la diarrea che non migliora.

I pazienti dovrebbero usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione trattata.

Frattura ossea

Diversi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia PPI può essere associata ad un aumento del rischio di fratture legate all’osteoporosi dell’anca, del polso o della spina dorsale. Il rischio di frattura è aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi multiple giornaliere, e una terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti dovrebbero usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture legate all’osteoporosi devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Lupus eritematoso cutaneo e sistemico

Lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (SLE) sono stati riportati in pazienti che assumono PPI, incluso pantoprazolo sodico. Questi eventi si sono verificati sia come nuova insorgenza che come esacerbazione della malattia autoimmune esistente. La maggior parte dei casi di lupus eritematoso indotto da PPI erano CLE.

La forma più comune di CLE riportata nei pazienti trattati con PPI è stata la CLE subacuta (SCLE) e si è verificata da settimane ad anni dopo una terapia farmacologica continua in pazienti che vanno dai neonati agli anziani. Generalmente, i risultati istologici sono stati osservati senza coinvolgimento d’organo.

Il lupus eritematoso sistemico (SLE) è meno comunemente riportato rispetto al CLE nei pazienti che ricevono PPI. Il LES associato agli IPP è solitamente più lieve del LES non indotto da farmaci. L’insorgenza del LES si è verificata tipicamente da giorni ad anni dopo l’inizio del trattamento, principalmente in pazienti che vanno dai giovani adulti agli anziani. La maggior parte dei pazienti ha presentato un’eruzione cutanea; tuttavia, sono state riportate anche artralgia e citopenia.

Evitare la somministrazione di PPI più a lungo di quanto indicato dal medico. Se si notano segni o sintomi coerenti con CLE o SLE in pazienti che ricevono PROTONIX, interrompere il farmaco e indirizzare il paziente allo specialista appropriato per una valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con la sospensione del solo PPI in 4-12 settimane. I test sierologici (es. ANA) possono essere positivi e i risultati dei test sierologici elevati possono richiedere più tempo per essere risolti rispetto alle manifestazioni cliniche.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Generalmente, il trattamento quotidiano con qualsiasi farmaco soppressivo dell’acido per un lungo periodo di tempo (es. più di 3 anni) può portare al malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causato da ipo- o acloridria. Rari rapporti di carenza di cianocobalamina che si verificano con la terapia acido-soppressiva sono stati riportati in letteratura. Questa diagnosi deve essere considerata se si osservano sintomi clinici coerenti con la carenza di cianocobalamina.

Ipomagnesiemia

L’ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata riportata raramente in pazienti trattati con PPIs per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Gli eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell’ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l’interruzione del PPI.

Per i pazienti che si prevede siano in trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (es, diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell’inizio del trattamento con PPI e periodicamente.

Tumorigenicità

A causa della natura cronica della GERD, ci può essere un potenziale per la somministrazione prolungata di PROTONIX. In studi a lungo termine sui roditori, il pantoprazolo è stato cancerogeno e ha causato rari tipi di tumori gastrointestinali. La rilevanza di questi risultati per lo sviluppo di tumori negli esseri umani è sconosciuta.

Polipi della ghiandola fundica

L’uso di PPI è associato a un rischio aumentato di polipi della ghiandola fundica che aumenta con l’uso a lungo termine, specialmente oltre un anno. La maggior parte degli utilizzatori di PPI che hanno sviluppato polipi della ghiandola fundica erano asintomatici e i polipi della ghiandola fundica sono stati identificati incidentalmente all’endoscopia. Usare la durata più breve della terapia con PPI appropriata alla condizione trattata.

Interferenza con le indagini per i tumori neuroendocrini

I livelli sierici di cromogranina A (CgA) aumentano secondariamente alla diminuzione dell’acidità gastrica indotta dal farmaco. L’aumento del livello di CgA può causare risultati falsamente positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. Gli operatori sanitari devono interrompere temporaneamente il trattamento con PROTONIX almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad esempio per il monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale deve essere utilizzato per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare.

Interferenza con lo screening delle urine per il THC

Ci sono state segnalazioni di test di screening falso-positivi per il tetraidrocannabinolo (THC) nelle urine in pazienti che ricevono PPI, incluso PROTONIX.

Uso concomitante di PROTONIX con metotrexato

La letteratura suggerisce che l’uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedi informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, possibilmente portando a tossicità del metotrexato. In caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, in alcuni pazienti può essere presa in considerazione una sospensione temporanea dell’IPP.

Informazioni per la consulenza al paziente

Sconsigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida al farmaco e Istruzioni per l’uso).

Malignità gastrica

consigliare ai pazienti di tornare dal loro fornitore di assistenza sanitaria se hanno una risposta subottimale o una ricaduta sintomatica precoce .

Nefrite tubulointerstiziale acuta

Avvisare i pazienti di chiamare immediatamente il loro fornitore di assistenza sanitaria se si verificano segni e/o sintomi associati alla nefrite tubulointerstiziale acuta .

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Avvisare i pazienti di chiamare immediatamente il proprio fornitore di assistenza sanitaria in caso di diarrea che non migliora

Frattura delle ossa

Avvisare i pazienti di segnalare qualsiasi frattura, soprattutto dell’anca, del polso o della colonna vertebrale, al proprio fornitore di assistenza sanitaria.

Lupus eritematoso cutaneo e sistemico

Avvisare i pazienti di chiamare immediatamente il proprio medico per qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi associati al lupus eritematoso cutaneo o sistemico.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Avvisare i pazienti di riferire qualsiasi sintomo clinico che possa essere associato a carenza di cianocobalamina al proprio medico se hanno ricevuto PROTONIX per più di 3 anni.

Ipomagnesiemia

Avvisare i pazienti di riferire qualsiasi sintomo clinico che può essere associato a ipomagnesiemia al loro fornitore di assistenza sanitaria, se hanno ricevuto PROTONIX per almeno 3 mesi .

interazioni farmacologiche

Insegnare ai pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria di qualsiasi altro medicinale che stanno attualmente assumendo, compresi i prodotti contenenti rilpivirina, digossina e metotrexato ad alte dosi

gravidanza

Avvisare la donna incinta del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria di una gravidanza nota o sospetta.

Somministrazione

• Non dividere, schiacciare o masticare PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato e PROTONIX compresse a rilascio ritardato.
• PROTONIX sospensione orale è una dose fissa e non può essere diviso per fare una dose più piccola.
• Mangiare PROTONIX compresse a rilascio ritardato intere, con o senza cibo nello stomaco.
• La somministrazione concomitante di antiacidi non influenza l’assorbimento di PROTONIX compresse a rilascio ritardato.
• Prendere PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato circa 30 minuti prima di un pasto.
• Somministrare PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato in succo di mela o salsa di mele, come descritto nelle istruzioni per l’uso. Non somministrare in acqua, altri liquidi o alimenti.
• Per i pazienti con un tubo nasogastrico (NG) o gastrostomia, PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato può essere somministrato con succo di mela, come descritto nelle Istruzioni per l’uso.
• Prendere una dose dimenticata il più presto possibile. Se è quasi ora per la dose successiva, saltare la dose dimenticata e prendere la dose successiva al tempo regolare previsto. Non prendere 2 dosi allo stesso tempo.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi, ratti Sprague-Dawley sono stati trattati per via orale con dosi di pantoprazolo da 0.5 a 200 mg/kg/giorno, circa 0,1 a 40 volte l’esposizione su una base di superficie corporea di una persona di 50 kg dosata con 40 mg/giorno. Nel fondo gastrico, il trattamento con 0,5 a 200 mg/kg/giorno ha prodotto l’iperplasia delle cellule simili all’enterocromaffina (ECL) e tumori benigni e maligni delle cellule neuroendocrine in modo correlato alla dose. Nel forestomach, il trattamento con 50 e 200 mg/kg/giorno (circa 10 e 40 volte la dose umana raccomandata su una base di superficie corporea) ha prodotto papillomi benigni a cellule squamose e carcinomi maligni a cellule squamose. Rari tumori gastrointestinali associati al trattamento con pantoprazolo hanno incluso un adenocarcinoma del duodeno con 50 mg/kg/giorno e polipi benigni e adenocarcinomi del fondo gastrico con 200 mg/kg/giorno. Nel fegato, il trattamento da 0,5 a 200 mg/kg/giorno ha prodotto aumenti correlati alla dose nell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari. Nella ghiandola tiroidea, il trattamento con 200 mg/kg/giorno ha prodotto un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari sia per i ratti maschi che femmine.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi, ratti Fischer 344 sono stati trattati per via orale con dosi da 5 a 50 mg/kg/giorno di pantoprazolo, circa 1 a 10 volte la dose umana raccomandata basata sulla superficie del corpo. Nel fondo gastrico, il trattamento da 5 a 50 mg/kg/giorno ha prodotto un’iperplasia delle cellule simili all’enterocromaffina (ECL) e tumori benigni e maligni delle cellule neuroendocrine. La selezione della dose per questo studio potrebbe non essere stata adeguata per valutare in modo completo il potenziale cancerogeno del pantoprazolo.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi, i topi B6C3F1 sono stati trattati per via orale con dosi da 5 a 150 mg/kg/giorno di pantoprazolo, da 0,5 a 15 volte la dose umana raccomandata basata sulla superficie del corpo. Nel fegato, il trattamento con 150 mg/kg/giorno ha prodotto un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi femmina. Il trattamento con 5 a 150 mg/kg/giorno ha prodotto anche iperplasia delle cellule ECL gastrico-fondali.

Uno studio di carcinogenicità su topi p53 +/-transgenici di 26 settimane non è stato positivo.

Il pantoprazolo è risultato positivo nei test di aberrazione cromosomica in vitro dei linfociti umani, in uno dei due test del micronucleo del topo per gli effetti clastogenici, e nel test in vitro delle cellule ovariche di criceto cinese/HGPRT forward mutation per gli effetti mutageni. Risultati equivoci sono stati osservati nel test di legame covalente al DNA del fegato di ratto in vivo. Il pantoprazolo è risultato negativo nel test di mutazione di Ames in vitro, nel test di sintesi non programmata del DNA (UDS) in vitro con epatociti di ratto, nel test di mutazione in vitro AS52/GPT su cellule di mammifero, nel test di mutazione in vitro della timidina chinasi con cellule di linfoma di topo L5178Y e nel test di aberrazione cromosomica in vivo su cellule di midollo osseo di ratto.

Non ci sono stati effetti sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive quando il pantoprazolo è stato somministrato a dosi orali fino a 500 mg/kg/giorno nei ratti maschi (98 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie del corpo) e 450 mg/kg/giorno nei ratti femmina (88 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie del corpo).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto dei rischi

I dati disponibili da studi osservazionali pubblicati non hanno dimostrato un’associazione di malformazioni maggiori o altri esiti avversi della gravidanza con il pantoprazolo.

Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata alcuna prova di esiti avversi dello sviluppo con il pantoprazolo. Sono stati eseguiti studi sulla riproduzione nei ratti a dosi orali fino a 450 mg/kg/die (circa 88 volte la dose umana raccomandata) e nei conigli a dosi orali fino a 40 mg/kg/die (circa 16 volte la dose umana raccomandata) con somministrazione di pantoprazolo durante l’organogenesi in animali gravidi e non hanno rivelato alcuna evidenza di danno al feto dovuto al pantoprazolo in questo studio (vedi Dati).

Con il pantoprazolo sodico è stato eseguito uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti con ulteriori endpoint per valutare l’effetto sullo sviluppo osseo. Dosi orali di pantoprazolo di 5, 15 e 30 mg/kg/giorno (circa 1, 3 e 6 volte la dose umana di 40 mg/giorno) sono state somministrate a femmine gravide dal giorno di gestazione (GD) 6 al giorno di lattazione (LD) 21. Cambiamenti nella morfologia ossea sono stati osservati nei cuccioli esposti al pantoprazolo in utero e attraverso il latte durante il periodo di allattamento così come per somministrazione orale dal giorno postnatale (PND) 4 al PND 21. Non ci sono stati risultati legati al farmaco negli animali in età materna. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio di danni al feto.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute va dal 2 al 4% e dal 15 al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati umani

I dati disponibili da studi osservazionali pubblicati non hanno dimostrato un’associazione tra gli esiti avversi legati alla gravidanza e l’uso di pantoprazolo. I limiti metodologici di questi studi osservazionali non possono stabilire o escludere definitivamente qualsiasi rischio associato al farmaco durante la gravidanza. In uno studio prospettico dell’European Network of Teratology Information Services, gli esiti di un gruppo di 53 donne incinte a cui sono state somministrate dosi giornaliere mediane di 40 mg di pantoprazolo sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 868 donne incinte che non hanno assunto inibitori della pompa protonica (PPI). Non c’è stata alcuna differenza nel tasso di malformazioni maggiori tra le donne esposte ai PPI e il gruppo di controllo, corrispondente a un rischio relativo (RR)=0,55, . In uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione che copre tutti i nati vivi in Danimarca dal 1996 al 2008, non c’è stato un aumento significativo di difetti maggiori alla nascita durante l’analisi dell’esposizione al pantoprazolo nel primo trimestre in 549 nati vivi. Una meta-analisi che ha confrontato 1.530 donne incinte esposte ai PPI almeno nel primo trimestre con 133.410 donne incinte non esposte non ha mostrato alcun aumento significativo del rischio di malformazioni congenite o aborto spontaneo con l’esposizione ai PPI (per le malformazioni maggiori OR=1,12 ( e per gli aborti spontanei OR=1,29 ).

Dati sugli animali

Sono stati eseguiti studi di riproduzione nei ratti a dosi orali di pantoprazolo fino a 450 mg/kg/giorno (circa 88 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 40 mg/kg/giorno (circa 16 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) con somministrazione di pantoprazolo sodico durante l’organogenesi in animali gravidi. Gli studi non hanno rivelato alcuna prova di alterazione della fertilità o di danno al feto a causa del pantoprazolo.

Con il pantoprazolo sodio è stato eseguito uno studio di tossicità dello sviluppo pre e postnatale nei ratti con ulteriori endpoint per valutare l’effetto sullo sviluppo osseo. Dosi orali di pantoprazolo di 5, 15 e 30 mg/kg/giorno (circa 1, 3 e 6 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea) sono state somministrate a femmine gravide dal giorno di gestazione (GD) 6 al giorno di lattazione (LD) 21. Il giorno postnatale (PND 4) fino al PND 21, ai cuccioli sono state somministrate dosi orali a 5, 15 e 30 mg/kg/giorno (circa 1, 2,3 e 3,2 volte l’esposizione (AUC) nell’uomo alla dose di 40 mg). Non ci sono stati risultati legati al farmaco negli animali in età materna. Durante la fase di dosaggio pre-svezzamento (da PND 4 a 21) dei cuccioli, c’è stato un aumento della mortalità e/o moribondità e una diminuzione del peso corporeo e dell’aumento del peso corporeo a 5 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale esposizione (AUC) negli esseri umani che ricevono la dose di 40 mg) e a dosi più alte. In PND 21, sono stati osservati nella prole una diminuzione della lunghezza e del peso medio del femore e cambiamenti nella massa e nella geometria dell’osso del femore a 5 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale esposizione (AUC) negli esseri umani alla dose di 40 mg) e a dosi più alte. I risultati del femore includevano una minore area totale, contenuto minerale osseo e densità, circonferenza periostale ed endostale, e momento d’inerzia della sezione trasversale. Non ci sono stati cambiamenti microscopici nel femore distale, tibia prossimale o articolazioni della zampa. I cambiamenti nei parametri ossei erano parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero, con risultati su PND 70 limitati a una minore densità minerale ossea corticale/sottocorticale della metafisi del femore nei cuccioli femmina a 5 mg/kg/giorno (circa uguale esposizione (AUC) nell’uomo alla dose di 40 mg) e a dosi più elevate.

Allattamento

Riassunto del rischio

Pantoprazolo è stato rilevato nel latte materno di una madre che allattava dopo una singola dose orale di 40 mg di pantoprazolo. Non ci sono stati effetti sul bambino allattato al seno (vedi Dati). Non ci sono dati sugli effetti del pantoprazolo sulla produzione di latte.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di PROTONIX e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno dal pantoprazolo o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Il latte materno di una donna di 42 anni che riceveva 40 mg di pantoprazolo orale, a 10 mesi dopo il parto, è stato studiato per 24 ore, per dimostrare bassi livelli di pantoprazolo presenti nel latte materno. Il pantoprazolo era rilevabile nel latte solo 2 e 4 ore dopo la dose con livelli di latte di circa 36 mcg/L e 24 mcg/L, rispettivamente. Un rapporto latte-plasma di 0,022 è stato osservato a 2 ore dopo la somministrazione del farmaco. Il pantoprazolo non era rilevabile (<10 mcg/L) nel latte a 6, 8 e 24 ore dopo la dose. La dose relativa al neonato è stata stimata in 7,3 mcg di pantoprazolo, che è equivalente allo 0,14% della dose materna aggiustata per il peso. Nessun evento avverso nel neonato è stato riportato dalla madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di PROTONIX per il trattamento a breve termine (fino a otto settimane) di EE associato a GERD sono state stabilite in pazienti pediatrici da 1 anno a 16 anni di età. L’efficacia per l’EE non è stata dimostrata in pazienti di età inferiore a 1 anno. Inoltre, per i pazienti di età inferiore ai 5 anni, non è disponibile un dosaggio appropriato in una formulazione adatta all’età. Pertanto, PROTONIX è indicato per il trattamento a breve termine dell’EE associata a GERD per pazienti dai 5 anni in su. La sicurezza e l’efficacia di PROTONIX per usi pediatrici diversi dall’EE non sono state stabilite.

Da 1 anno a 16 anni di età

L’uso di PROTONIX in pazienti pediatrici da 1 anno a 16 anni di età per il trattamento a breve termine (fino a otto settimane) di EE associata a GERD è supportato da: a) estrapolazione dei risultati di studi adeguati e ben controllati che hanno supportato l’approvazione di PROTONIX per il trattamento di EE associata a GERD negli adulti, e b) studi di sicurezza, efficacia e farmacocinetica effettuati in pazienti pediatrici.

La sicurezza di PROTONIX nel trattamento dell’EE associata a GERD in pazienti pediatrici da 1 a 16 anni di età è stata valutata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a trattamento parallelo, che hanno coinvolto 249 pazienti pediatrici, compresi 8 con EE (4 pazienti di età compresa tra 1 anno e 5 anni e 4 pazienti da 5 anni a 11 anni). I bambini di età compresa tra 1 anno e 5 anni con diagnosi endoscopica di EE (definita come un punteggio endoscopico Hetzel-Dent ≥2) sono stati trattati una volta al giorno per 8 settimane con uno dei due livelli di dose di PROTONIX (circa 0,6 mg/kg o 1,2 mg/kg). Tutti e 4 questi pazienti con EE erano guariti (punteggio Hetzel-Dent di 0 o 1) a 8 settimane. Poiché l’EE non è comune nella popolazione pediatrica, in questi studi sono stati inclusi anche pazienti prevalentemente pediatrici con GERD endoscopicamente provata o sintomatica. I pazienti sono stati trattati con una gamma di dosi di PROTONIX una volta al giorno per 8 settimane. Per i risultati sulla sicurezza vedere REAZIONI AVVERSE. Poiché questi studi pediatrici non avevano placebo, comparatore attivo o prove di risposta alla dose, gli studi non erano conclusivi per quanto riguarda il beneficio clinico di PROTONIX per GERD sintomatico nella popolazione pediatrica. L’efficacia di PROTONIX per il trattamento della GERD sintomatica nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Anche se i dati degli studi clinici supportano l’uso di PROTONIX per il trattamento a breve termine della EE associata alla GERD nei pazienti pediatrici da 1 anno a 5 anni, non esiste una formulazione di dosaggio disponibile in commercio adatta a pazienti di età inferiore a 5 anni.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, i valori di clearance nei bambini da 1 a 5 anni con GERD provata endoscopicamente avevano un valore mediano di 2,4 L/h. A seguito di una dose equivalente a 1,2 mg/kg (15 mg per ≤12,5 kg e 20 mg per > da 12,5 a <25 kg), le concentrazioni plasmatiche di pantoprazolo erano altamente variabili e il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica era da 3 a 6 ore. L’AUC stimata per i pazienti da 1 a 5 anni era del 37% superiore a quella degli adulti che ricevono una singola compressa da 40 mg, con un valore medio geometrico dell’AUC di 6,8 μg•hr/mL.

Neonati a meno di un anno di etÃ

PROTONIX non è stato trovato efficace in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di trattamento-conclusione di 129 pazienti pediatrici da 1 a 11 mesi di età . I pazienti sono stati arruolati se avevano GERD sintomatico in base alla storia medica e non avevano risposto a interventi non farmacologici per GERD per due settimane. I pazienti hanno ricevuto PROTONIX ogni giorno per quattro settimane in una fase open-label, poi i pazienti sono stati randomizzati in parti uguali a ricevere il trattamento PROTONIX o il placebo per le successive quattro settimane in un modo a doppio cieco. L’efficacia è stata valutata osservando il tempo dalla randomizzazione all’interruzione dello studio a causa del peggioramento dei sintomi durante le quattro settimane di trattamento-ritiro. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra PROTONIX e il placebo nel tasso di interruzione.

In questo studio, le reazioni avverse che sono state riportate più comunemente (differenza di ≥4%) nella popolazione trattata rispetto alla popolazione placebo sono state elevate CK, otite media, rinite e laringite.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione sistemica è stata più alta nei pazienti con meno di 1 anno di età con GERD rispetto agli adulti che hanno ricevuto una singola dose di 40 mg (l’AUC media geometrica è stata del 103% più alta nei neonati pretermine e nei neonati che hanno ricevuto una singola dose di 2,5 mg di PROTONIX, e del 23% più alta nei neonati da 1 a 11 mesi di età che hanno ricevuto una singola dose di circa 1,2 mg/kg). In questi pazienti, la clearance apparente (CL/F) è aumentata con l’età (clearance mediana: 0,6 L/hr, range: da 0,03 a 3,2 L/hr).

Queste dosi hanno prodotto effetti farmacodinamici sul pH gastrico ma non esofageo. A seguito di una dose giornaliera di 2,5 mg di PROTONIX in neonati pretermine e neonati, c’è stato un aumento del pH gastrico medio (da 4,3 al basale a 5,2 allo steady-state) e della % media di tempo in cui il pH gastrico era > 4 (dal 60% al basale all’80% allo steady-state). A seguito di una somministrazione giornaliera di circa 1,2 mg/kg di PROTONIX nei bambini da 1 a 11 mesi di età, si è verificato un aumento del pH gastrico medio (da 3,1 al basale a 4,2 allo steady-state) e della % media di tempo in cui il pH gastrico era > 4 (dal 32% al basale al 60% allo steady-state). Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti significativi nel pH intraesofageo medio o nella % di tempo in cui il pH esofageo era < 4 in entrambi i gruppi di età.

Perché PROTONIX non ha dimostrato di essere efficace nello studio randomizzato e controllato con placebo in questo gruppo di età, l’uso di PROTONIX per il trattamento della GERD sintomatica nei neonati di età inferiore a 1 anno non è indicato.

Dati di tossicità sugli animali

In uno studio di sviluppo pre e post-natale nei ratti, ai cuccioli sono state somministrate dosi orali di pantoprazolo a 5, 15 e 30 mg/kg/giorno (circa 1, 2,3 e 3,2 volte l’esposizione (AUC) nei bambini dai 6 agli 11 anni alla dose di 40 mg) nel giorno postnatale (PND 4) fino al PND 21, oltre all’esposizione attraverso il latte. In PND 21, sono stati osservati una diminuzione della lunghezza e del peso medi del femore e cambiamenti nella massa e nella geometria dell’osso del femore nella prole a 5 mg/kg/giorno (esposizioni approssimativamente uguali (AUC) nei bambini dai 6 agli 11 anni alla dose di 40 mg) e a dosi superiori. I cambiamenti nei parametri ossei erano parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero.

Negli animali neonatali/giovanili (ratti e cani) le tossicità erano simili a quelle osservate negli animali adulti, comprese alterazioni gastriche, diminuzioni della massa dei globuli rossi, aumenti dei lipidi, induzione degli enzimi e ipertrofia epatocellulare. Un’aumentata incidenza di cellule principali eosinofile nei ratti adulti e neonatali/giovanili, e l’atrofia delle cellule principali nei ratti adulti e nei cani neonatali/giovanili, è stata osservata nella mucosa fundica dello stomaco in studi a dosi ripetute. Il recupero completo o parziale di questi effetti è stato notato negli animali di entrambi i gruppi di età dopo un periodo di recupero.

Uso geriatrico

Negli studi clinici americani a breve termine, i tassi di guarigione dell’EE nei 107 pazienti anziani (≥65 anni) trattati con PROTONIX sono stati simili a quelli trovati nei pazienti di età inferiore ai 65 anni. I tassi di incidenza delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio nei pazienti di 65 anni e più erano simili a quelli associati ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.