Sono anni che controllo il gap osmolale sierico su pazienti con ingestione tossica. Tuttavia, il gap osmolale non ha ancora risolto un caso per me. Ci sono stati molti pazienti con gap osmolale elevato a causa di uremia o chetoacidosi. Nel frattempo, i casi di intossicazione da glicole etilenico o metanolo che ho incontrato sono stati diagnosticati sulla base di altre caratteristiche (ad esempio, storia di ingestione di antigelo, acidosi da gap anionico, cristalluria).
Questo solleva la domanda: Qual è il rendimento del gap osmolale del siero? È un test basato sull’evidenza per i pazienti intossicati?
Teoria del gap osmolale sierico
L’osmolalità di un liquido è la concentrazione di particelle indipendenti dissolte nel liquido (inclusi ioni positivi, ioni negativi e molecole senza carica). Nel sangue, l’osmolalità sarà costituita principalmente da sodio e dai suoi contro-ioni, dal glucosio e dall’urea. Pertanto, l’osmolalità può essere stimata come segue:
osmolalità stimata ~ 2 + Glucosio + Urea
L’osmolalità di una soluzione può essere misurata direttamente utilizzando la depressione del punto di congelamento. Il gap osmolale è quindi ottenuto come differenza:
gap osmolale = osmolalità misurata – osmolalità stimata
gap osmolale = osmolalità misurata – 2 – Glucosio – Urea
Il gap osmolale rappresenta la somma di tutte le osmoli non misurate, per esempio gli alcoli come il glicol etilene e il metanolo. Per convertire da unità convenzionali (mg/dL) a mM, questa formula è generalmente espressa come segue:
gap osmolale = osmolalità misurata – 2 – Glucosio/18 – BUN/2.8
Se il paziente è noto per essere intossicato da etanolo, la formula può anche essere corretta per l’etanolo come segue (dove glucosio, BUN e EtOH sono misurati in mg/dL):
gap osmolale = osmolalità misurata – 2 – Glucosio/18 – BUN/2.8 – EtOH/4.6
Il divario tra teoria e realtà
In una soluzione ideale, ogni molecola rimarrebbe da sola, aumentando così l’osmolalità della soluzione dello stesso valore. Purtroppo, nella realtà alcune molecole si attaccheranno l’una all’altra (per esempio una molecola positiva e una negativa possono essere tenute insieme da forze elettriche). Questo diminuisce l’osmolalità effettiva delle singole molecole, perché improvvisamente due molecole stanno contribuendo solo una particella “effettiva” alla soluzione.
Quindi, la formula standard per l’osmolalità di cui sopra non è una verità matematica, ma piuttosto solo una stima approssimativa. Nel tentativo di risolvere questo problema, sono state create letteralmente dozzine di equazioni per prevedere empiricamente l’osmolalità in base alla chimica del siero:
Quando queste numerose equazioni vengono create per rispondere a una singola domanda, significa che nessuna di esse funziona davvero. Ad oggi non c’è consenso su quale sia l’equazione migliore (una nuova equazione è stata rilasciata proprio quest’anno!). Per rendere le cose più torbide, non c’è nemmeno consenso sul limite superiore di un gap osmolale normale (>10 mOsm? >15 mOsm?).
Per rendere le cose ancora peggiori, una singola equazione si comporta in modo diverso in diverse impostazioni. Nel corso del tempo, la nuova metodologia ha causato spostamenti nei valori normali (figura sopra). Le prestazioni variano anche tra diversi laboratori (Kraut 2015). Questo potrebbe spiegare perché non è stata ancora trovata una singola equazione unificante – potrebbe essere impossibile che esista un’equazione universale.
La proliferazione di formule pubblicate per l’osmolalità implica che nessuna è robusta tra i laboratori e nel tempo -Wilgen 2017
Problemi teorici con la sensibilità
Confronta quanto segue:
- La maggior parte delle formule per il gap osmolale hanno un valore “normale” che varia su un arco di ~20 mOsm/L (es.g., da -10 a +10 mOsm/L; Liamis 2017).
- Un livello di glicole etilenico >20 mg/dL è considerato potenzialmente tossico e richiede una terapia antidotica con fomepizolo. Questo corrisponde a uno spostamento osmolale di solo ~3 mOsm.
Immaginate che un paziente abbia un livello di glicole etilenico di 23 mg/dL. A meno che il gap osmolale di base del paziente non fosse sul lato alto (>7 mOsm/L), questa differenza rimarrebbe nascosta all’interno del normale range di osmolalità del siero. Infatti, se il gap osmolale del paziente era basso al basale (diciamo, -8 mOsm/L), allora il paziente potrebbe acquisire un livello di glicole etilenico >100 mg/dL nonostante un gap osmolale normale.
Problemi teorici con la specificità
Il gap osmolale sarà elevato da qualsiasi molecola non carica nel sangue o da qualsiasi catione non sodico nel sangue. Il differenziale di un’osmolalità sierica elevata è ampio:
- Livello elevato di alcoli tossici (glicole etilenico, metanolo, glicole propilenico)
- Livello elevato di alcoli meno tossici (etanolo, isopropanolo)
- Ketoacidosi (compresa l’eziologia diabetica o alcolica)
- Infarto renale
- Shock
- Somministrazione di mannitolo, colorante di contrasto o immunoglobulina endovena
- Alti livelli di ioni non sodio positivi (es.g. ipermagnesemia, ipercalcemia, intossicazione da litio)
- Pseudoiponatriemia (ad es. dovuta a iperproteinemia o iperlipidemia)
La maggior parte di questi disturbi causa solo moderati aumenti del gap osmolale sierico. Pertanto, aumentando il cutoff per un gap osmolale anormale a >20-30 mOsm/L si migliorerebbe la specificità per l’ingestione di alcol tossico. Tuttavia, questo distruggerebbe la sensibilità.
Evidenza: performance del gap osmolale sierico per l’avvelenamento da alcol tossico.
Non ci sono grandi studi prospettici che valutano la performance del gap osmolale per rilevare gli alcolici tossici. Le migliori prove disponibili sembrano essere due studi retrospettivi, che vengono qui brevemente esplorati.
Krasowski 2012
Questo era uno studio retrospettivo basato sulle registrazioni di un singolo ospedale tra il 1996-2010. Le cartelle sono state ottenute da pazienti che hanno ricevuto un pannello volatile di etanolo (che consisteva in elettroliti simultanei, livello di etanolo e osmolalità del siero). Il gap osmolale è stato calcolato utilizzando la formula seguente. I grafici sono stati esaminati anche per la misurazione diretta dei livelli di alcol tossico utilizzando la gascromatografia.
Osmolalità calcolata = 2(Na) + Glucosio/15,7 + BUN/2,8 + EtOH/3,83
È impossibile raggiungere qualsiasi conclusione sulla sensibilità o specificità del gap osmolale basato su questi dati. Pochissimi pazienti hanno ricevuto test definitivi per gli alcoli tossici. Per esempio, la misurazione dei livelli di alcol tossico richiedeva l’approvazione dello specializzando in patologia, che era in gran parte basata sulla presenza di un gap osmolale. Tra i pazienti con un gap osmolale normale, solo 55/20.151 (0,3%) hanno ricevuto test completi per gli alcoli tossici. Non si sa quanti dei restanti 97,7% dei pazienti potrebbero aver avuto un’ingestione di alcol tossico non diagnosticata.
Tra i 341 pazienti con un gap osmolale >14 mOsm, le cartelle sono state riviste per determinare la causa. Come mostrato di seguito, solo 58 di questi pazienti (17%) sono stati infine diagnosticati con avvelenamento da glicole etilenico o metanolo. Questo suggerisce che il gap osmolale può avere una specificità abbastanza scarsa (anche con un cutoff relativamente alto di >14 mOsm).
Lynd 2008
Questo è stato uno studio retrospettivo basato sulle cartelle di due ospedali tra il 1996-2002. Le cartelle sono state ottenute da pazienti che hanno ricevuto la misurazione simultanea di elettroliti, etanolo, osmolalità, glicole etilenico e metanolo. La performance del gap osmolale è stata testata utilizzando due equazioni (sotto), utilizzando un cutoff di >10 o >20 mOsm/L.
Equazione 1: Osm = 2(Na) + glucosio/18 + BUN/2.8 + EtOH/4.6
Equazione 2: Osm = 2(Na) + glucosio/18 + BUN/2.8 + EtOH/3.68
131 pazienti sono stati inclusi, di cui 20 avevano livelli di glicole etilenico e/o metanolo superiori al livello che richiede il fomepizolo. La performance delle varie equazioni è mostrata qui sotto. Le due equazioni hanno prodotto risultati statisticamente diversi, dimostrando che la scelta dell’equazione conta.
Un punto debole di questo documento è che è retrospettivo. Il tasso di rilevamento di alcoli tossici è alto (26%), suggerendo che i clinici erano molto selettivi su chi testare. Tale selettività potrebbe influenzare le prestazioni del test (ad esempio, se i medici evitassero di testare i pazienti con uremia, questo eliminerebbe i falsi positivi dallo studio e aumenterebbe la specificità).
Uso basato sull’evidenza del gap osmolale nella pratica clinica
Esaminiamo come funziona il gap osmolale in due scenari clinici comuni. Questa discussione utilizzerà il miglior set di prestazioni del test riportato da Lynd et al. (Equazione #2 con un cutoff di >10 mOsm/L, che produce un likelihood ratio positivo di 1,68 e un likelihood ratio negativo di 0.30).
Screening del paziente intossicato indifferenziato
Immaginate un paziente che si presenta con un’intossicazione indifferenziata, senza alcuna storia suggestiva di un’ingestione tossica di alcol. La probabilità che questo paziente abbia un’ingestione tossica di alcol è bassa. Krawsowski 2012 ha rilevato un alcol tossico nello 0,3% di questi pazienti (~1/300), che è coerente con i dati tossicologici su larga scala (Watson 2004).
Applicando il gap osmolale in questo scenario si avrebbero i seguenti risultati:
Un gap osmolale normale riduce la probabilità allo 0,09%, escludendo un’ingestione di alcol tossico. Questo è bello, ma non ci aiuta molto. Nessuno si aspettava davvero che il paziente avesse un’ingestione di alcol tossico, in primo luogo. Pertanto, escluderlo non influenzerà la gestione.
Un gap osmolale elevato aumenta la probabilità post-test allo 0,5%. Pertanto, un risultato positivo ha una probabilità schiacciante (99,5%) di essere un risultato falso positivo. Questo dimostra che il gap osmolale non è abbastanza specifico per essere usato come test di screening in un gruppo di pazienti a basso rischio.
I valori predittivi negativi e positivi del gap osmolale sono troppo poveri per raccomandare questo test per lo screening di routine dell’ingestione di xenobiotici -Charney AN e Hoffman RS, in Goldfrank’s 10th edition.
Screening del paziente intossicato ad alto rischio
Ora supponiamo che un paziente si presenti con un’intossicazione e un’anamnesi suggestiva di un’esposizione tossica all’alcol (per esempio una probabile ingestione di antigelo). C’è una buona probabilità che questo paziente abbia un’ingestione di alcol tossico, forse ~50%. Applicando il gap osmolale in questo scenario si avrebbero i seguenti risultati:
Un risultato positivo aumenta la probabilità post-test di esposizione tossica all’alcol al 63%. Questo non cambia molto le cose. Se la macchina dell’osmolalità fosse rotta, daremmo a questo paziente il fomepizolo e ordineremmo i livelli di alcol tossico. Se rileviamo un gap osmolale elevato, la nostra gestione è esattamente la stessa.
Un risultato negativo diminuisce la probabilità post-test di esposizione tossica all’alcol al 23%. È qui che le cose diventano rischiose. Sulla base di un gap osmolale normale, ci potrebbe essere la tentazione di dire che l’alcol tossico è stato “escluso” e quindi il fomepizolo non è necessario. Tuttavia, una probabilità del 23% di ingestione di alcol tossico è ancora abbastanza alta da giustificare la somministrazione di fomepizolo. Pertanto, è possibile che un gap osmolale normale possa essere falsamente rassicurante in un paziente con alta probabilità pre-test di ingestione di alcol tossico.
Un gap osmolale “normale” non esclude l’esposizione all’alcol tossico ed è necessaria estrema cautela nell’interpretare un gap osmolale “normale” (anche <5) quando ci sono indizi di una tale esposizione come la storia di ingestione, sintomi classici o gap anionico elevato. -Lepeytre 2017
Il futuro?
Ci sono una varietà di test innovativi in fase di sviluppo per rilevare il metanolo, il glicole etilenico o i loro metaboliti tossici. Per esempio, un test promettente valuta il glicole etilenico sulla base della sua reazione con un enzima batterico, la glicerolo deidrogenasi. Versioni quantitative e qualitative point-of-care di questo test sono attualmente disponibili per uso veterinario (Rooney 2016, Robson 2017).
Anche se il gap osmolale del siero è un test povero per l’ingestione di alcol tossico, la malattia stessa è poco comune. Pertanto, il nostro tasso di fallimento diagnostico è basso (forse ~1/1.000 pazienti intossicati). La diagnosi mancata può essere devastante per un singolo paziente. Tuttavia, un basso tasso di errore tra una popolazione di pazienti emarginati non guadagnerà molta attenzione (1). Quindi, è possibile che i veterinari continueranno a superarci su questa diagnosi.
- C’è disaccordo sulla formula migliore per calcolare il gap osmolale e su quale dovrebbe essere il valore di cutoff appropriato.
- La maggior parte dei pazienti con un gap osmolale elevato non hanno un avvelenamento tossico da alcol. Il gap osmolale può essere aumentato da numerosi fattori tra cui l’insufficienza renale, la chetoacidosi, lo shock, le anomalie elettrolitiche e il colorante di contrasto.
- La performance del gap osmolale per rilevare gli alcoli tossici varia ampiamente a seconda dell’equazione utilizzata e delle tecniche di laboratorio. Uno studio recente suggerisce che potrebbe avere un rapporto di verosimiglianza positivo di ~1,2-1,7 e un rapporto di verosimiglianza negativo di ~0,3-0,45.
- Queste caratteristiche di performance sono inadeguate per un ampio uso clinico, con il potenziale di frequenti risultati falsi positivi e falsi negativi.
- L’uso del gap osmolale come test diagnostico per gli alcoli tossici è scarsamente supportato dalle prove disponibili. Se un nuovo test fosse sviluppato con questo livello di supporto probatorio, non c’è modo di ottenere l’approvazione della FDA.
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- Non capisci il gap osmolale (EMNerd) – Questo post esplora alcuni aspetti importanti del gap osmolale non coperto qui, tra cui perché può essere falsamente normale tra i pazienti con una presentazione ritardata dopo l’ingestione tossica.
Note
- Se 1/1000 pazienti con STEMI fossero mancati per qualche motivo, questo probabilmente genererebbe panico diffuso, cause legali e lo sviluppo di un nuovo test della troponina supersensibile o di un ECG a 24 derivazioni. Tuttavia, i pazienti intossicati sono spesso emarginati e sottovalutati, quindi queste diagnosi mancate hanno meno probabilità di generare ire istituzionali o professionali.
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