Quale corticosteroide è più appropriato per il trattamento delle esacerbazioni acute della BPcO?

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Tabella 1. Benefici e rischi dell’uso di steroidi nell’AECOPD

Caso

Una donna caucasica di 66 anni con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata (FEV1 55% previsto), obesità, ipertensione e diabete mellito di tipo 2 in terapia con insulina si presenta all’ED con quattro giorni di tosse aumentata produttiva di espettorato giallo e progressiva mancanza di respiro. Il suo esame fisico è degno di nota per una saturazione dell’ossigeno dell’87% su aria ambiente, insieme a un diffuso affanno espiratorio con uso dei muscoli accessori; la sua radiografia del torace è invariata rispetto a quella precedente. Al paziente viene somministrato ossigeno, broncodilatatori nebulizzati e una dose di metilprednisolone per via endovenosa. I suoi sintomi non migliorano significativamente e viene ricoverata per un’ulteriore gestione. Quale regime di corticosteroidi è più appropriato per trattare la sua esacerbazione acuta della BPCO?

Panoramica

La BPCO è la quarta causa di morte negli Stati Uniti e continua ad aumentare in prevalenza.1 Le esacerbazioni acute della BPCO (AECOPD) contribuiscono significativamente a questo alto tasso di mortalità, che si avvicina al 40% a un anno in quei pazienti che richiedono supporto meccanico.1 Un’esacerbazione della BPCO è stata definita come un cambiamento acuto nella dispnea di base, nella tosse e/o nell’espettorato di un paziente, al di là della variabilità giornaliera, sufficiente a giustificare un cambiamento della terapia.2 Le esacerbazioni si verificano comunemente nei pazienti con BPCO e spesso richiedono il ricovero in ospedale. Infatti, la BPCO è costantemente uno dei 10 motivi più comuni per l’ospedalizzazione, con miliardi di dollari di costi sanitari associati.3

Gli obiettivi per la gestione ospedaliera dell’AECOPD sono di fornire un sollievo acuto dei sintomi e di ridurre al minimo il potenziale per successive esacerbazioni. Questi obiettivi vengono raggiunti attraverso un approccio multiforme, che include l’uso di broncodilatatori, antibiotici, ossigeno supplementare, ventilazione non invasiva a pressione positiva in determinate circostanze, e corticosteroidi sistemici.

La somministrazione di steroidi sistemici nell’AECOPD è stata prevalente per diversi decenni, con studi iniziali che hanno mostrato effetti positivi sulla funzione polmonare, in particolare il FEV1.4 Gli studi hanno dimostrato il beneficio degli steroidi nel prolungare il tempo alla successiva esacerbazione, riducendo il tasso di fallimento del trattamento e riducendo la durata della degenza (LOS).5 I corticosteroidi sono diventati da allora una componente essenziale dello standard di cura nella gestione dell’AECOPD.

Nonostante il consenso sull’uso di steroidi sistemici nelle esacerbazioni della BPCO, una grande quantità di controversie circonda ancora il regime steroideo ottimale.6 L’uso di steroidi non è privo di rischi, in quanto gli steroidi possono portare a esiti avversi nei pazienti ospedalizzati con problemi medici (vedi Tabella 1, sotto). Le attuali linee guida forniscono una guida limitata per quanto riguarda la via di somministrazione ottimale, il regime di dosaggio o la durata della terapia; la pratica clinica varia ampiamente.

Rassegna dei dati

Via di somministrazione: endovenosa (IV) vs. orale. L’uso di steroidi nell’AECOPD è iniziato con formulazioni IV come il metilprednisolone, e questo è diventato il metodo tipico di trattamento dei pazienti ospedalizzati. Questa pratica è stata convalidata in uno studio multicentrico dei Veterans Affairs, che ha dimostrato un minor rischio di fallimento del trattamento (definito come mortalità per tutte le cause, necessità di intubazione, riammissione per BPCO o intensificazione della terapia farmacologica) per i pazienti randomizzati a ricevere un regime di steroidi IV-orale rispetto a quelli randomizzati al placebo.5 I pazienti che ricevevano steroidi avevano anche una degenza più breve e miglioramenti nella FEV1 dopo il primo giorno di trattamento. Successivi studi randomizzati e controllati in pazienti con AECOPD hanno dimostrato il beneficio dei regimi orali rispetto al placebo per quanto riguarda la FEV1, la degenza e il rischio di fallimento del trattamento.6,7,8

Le somiglianze nella biodisponibilità degli steroidi orali e IV sono note da tempo.9 I confronti nell’efficacia sono stati inizialmente completati nella gestione delle esacerbazioni acute dell’asma, con prove crescenti, compresa una meta-analisi, che non dimostrano alcuna differenza nel miglioramento della funzione polmonare e nella prevenzione delle riacutizzazioni per gli steroidi orali rispetto a quelli per via endovenosa.10 Tuttavia, solo recentemente sono stati confrontati steroidi orali e IV nel trattamento dell’AECOPD. De Jong et al hanno randomizzato più di 200 pazienti ricoverati per AECOPD a 60 mg di prednisolone per via endovenosa o orale per cinque giorni, seguiti da una settimana di conduzione orale.11 Non ci sono state differenze significative nel fallimento del trattamento tra i gruppi IV e orale (62% vs 56%, rispettivamente, a 90 giorni; limite inferiore unilaterale dell’intervallo di confidenza al 95%, -5,8%).

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Tabella 1. Benefici e rischi dell’uso di steroidi nell’AECOPD

Un grande studio osservazionale di Lindenauer et al, comprendente quasi 80.000 pazienti con AECOPD ricoverati in più di 400 ospedali, ha aggiunto un ulteriore supporto all’idea che gli steroidi orali e IV fossero comparabili in efficacia.12 In questo studio, l’analisi multivariata non ha trovato alcuna differenza nel fallimento del trattamento tra i gruppi orale e IV (odds ratio 0,93; 95% CI, 0,84-1,02). Gli autori hanno anche trovato, tuttavia, che la pratica clinica attuale favorisce ancora in modo schiacciante gli steroidi per via endovenosa, con il 92% dei pazienti dello studio a cui sono stati inizialmente somministrati steroidi per via endovenosa.12

Sulla base delle prove di de Jong e Lindenauer, sembra che non vi sia alcun vantaggio significativo per l’uso di steroidi per via endovenosa rispetto a quelli orali. Inoltre, ci sono prove che la somministrazione orale è associata a effetti benefici sui costi e sulla degenza ospedaliera.12 Gli steroidi orali, quindi, sono la via di somministrazione preferita per trattare un paziente ospedalizzato con AECOPD, a meno che il paziente non sia in grado di tollerare i farmaci orali. Le attuali linee guida supportano la pratica di somministrare steroidi orali come trattamento di prima linea per AECOPD (vedi Tabella 2, sopra).

Dose alta vs. dose bassa. Un’altra importante questione clinica riguarda il dosaggio degli steroidi. Gli studi randomizzati che esaminano l’uso dei corticosteroidi nell’AECOPD variano ampiamente nei dosaggi studiati. Inoltre, la maggior parte di questi studi ha confrontato gli steroidi con il placebo, piuttosto che confrontare diversi regimi di dosaggio. Gli agenti studiati hanno incluso prednisone, prednisolone, metilprednisolone e idrocortisone, o loro combinazioni. Per confrontare i regimi di questi diversi farmaci, le dosi di steroidi sono spesso convertite in equivalenti di prednisone (vedi Tabella 3, sotto). Sebbene nessuna linea guida definisca “alta dose” e “bassa dose”, alcuni studi hanno designato dosi di >80 mg di prednisone equivalente al giorno come alta dose e prednisone equivalente di ≤80 mg al giorno come bassa dose.13,14

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Tabella 2. Confronto tra le raccomandazioni delle società professionali

Le dosi iniziali di corticosteroidi sistemici nel trattamento dell’AECOPD negli studi clinici vanno da equivalenti di prednisone di 30 mg al giorno a 625 mg il primo giorno di trattamento.5,8 Non sono stati condotti studi randomizzati su regimi di steroidi ad alte o basse dosi. Una revisione retrospettiva di 145 ricoveri per AECOPD ha valutato gli esiti tra i pazienti a cui erano state somministrate dosi più elevate (dose media giornaliera >80 mg di prednisone equivalente) e inferiori (dose media giornaliera di ≤80 mg di prednisone).14 Gli autori hanno scoperto che i pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di steroidi hanno avuto una degenza significativamente più lunga rispetto a quelli che hanno ricevuto dosi più basse, soprattutto tra il sottoinsieme di pazienti che sono stati ammessi al piano piuttosto che all’ICU, anche se questa analisi non ha regolato per la gravità della malattia. In questo studio, la scoperta più sorprendente notata dagli autori è stata l’ampia variabilità nelle dosi di steroidi prescritte per il trattamento stazionario dell’AECOPD.

Più recentemente, lo studio di Lindenauer et al ha esaminato i risultati tra i pazienti trattati con steroidi IV ad alte dosi (equivalenti a 120 mg-800 mg di prednisone il primo o il secondo giorno di trattamento) rispetto agli steroidi orali a basse dosi (equivalenti di prednisone di 20 mg-80 mg al giorno).12 Gli autori non hanno trovato differenze tra i due gruppi per quanto riguarda il tasso di fallimento del trattamento, definito dall’inizio della ventilazione meccanica dopo il secondo giorno di ospedale, la mortalità in ospedale o la riammissione per BPCO entro 30 giorni dalla dimissione. Dopo l’aggiustamento multivariato, compresa la propensione al trattamento orale, il gruppo di terapia orale a basso dosaggio è risultato avere un rischio inferiore di fallimento del trattamento, una degenza più breve e un costo ospedaliero totale inferiore.

Nonostante l’eterogeneità dei dati pubblicati e la mancanza di studi randomizzati, l’evidenza esistente suggerisce che il prednisone a basso dosaggio (o equivalente) ha un’efficacia simile alle dosi più alte ed è generalmente associato a degenze ospedaliere più brevi. Riconoscendo questi benefici, le linee guida favoriscono l’inizio del trattamento con steroidi a basso dosaggio nei pazienti ammessi con AECOPD. Le più recenti pubblicazioni dell’American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force (ATS/ERS), la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), il National Clinical Guidelines Centre nel Regno Unito e la Canadian Thoracic Society raccomandano tutte un dosaggio equivalente di prednisone nei pazienti ammessi con AECOPD che sono in grado di tollerare l’assunzione orale (vedi Tabella 2).1,2,15,16

Durata. Come per il dosaggio dei corticosteroidi sistemici nell’AECOPD, la durata ottimale del trattamento non è ben stabilita. I panel di consenso nazionali e internazionali variano nelle loro raccomandazioni, come indicato nella Tabella 2. Questo può essere correlato alla variabilità nella durata del trattamento trovata in letteratura.

Dure di trattamento che vanno da un giorno a otto settimane sono state studiate in pazienti ricoverati con AECOPD. L’importante studio randomizzato e controllato di Niewoehner e colleghi ha confrontato corsi di corticosteroidi sistemici di due settimane e di otto settimane e non ha trovato alcuna differenza nei tassi di fallimento del trattamento, che includevano morte, necessità di ventilazione meccanica, riammissione per BPCO e intensificazione della terapia farmacologica.5 Sulla base di questi risultati, molti esperti hanno concluso che non c’è alcun beneficio nei cicli di steroidi che durano più di due settimane.

Anche se sono stati dimostrati miglioramenti nei risultati con regimi di corticosteroidi di soli tre giorni rispetto al placebo, la maggior parte degli studi randomizzati controllati hanno incluso cicli di sette o 14 giorni.4 Dati i rischi di eventi avversi (per esempio l’iperglicemia) che sono associati alla somministrazione sistemica di steroidi, dovrebbe essere considerata la durata efficace più breve.

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Tabella 3. Confronto tra gli steroidi comunemente usati

In entrambi i casi, nella pratica clinica e negli studi clinici, i regimi di steroidi spesso includono un taper. Uno studio di Vondracek e Hemstreet ha rilevato che il 79% delle dimissioni ospedaliere per AECOPD includeva un regime di corticosteroidi rastremato.14 Da un punto di vista fisiologico, la durata del trattamento corticosteroideo di circa tre settimane o meno, indipendentemente dal dosaggio, non dovrebbe portare alla soppressione surrenalica.17 Inoltre, non ci sono prove che suggeriscano che una brusca interruzione degli steroidi porti a un peggioramento clinico della malattia, e i tagli complicati degli steroidi sono una potenziale fonte di errori di medicazione dopo la dimissione dall’ospedale.18 Inoltre, le linee guida cliniche non affrontano la riduzione dei corticosteroidi. Pertanto, mancano prove a favore o contro l’uso di regimi steroidei rastremati nell’AECOPD.

Indietro il caso

In aggiunta alle modalità di trattamento standard per l’AECOPD, alla nostra paziente è stato somministrato prednisone orale 40 mg al giorno. Ha sperimentato un’iperglicemia indotta dagli steroidi, che è stata corretta con la regolazione del suo regime di insulina. I sintomi polmonari del paziente sono migliorati entro 72 ore e lei è stata dimessa a casa il quarto giorno di ospedale per completare un ciclo di sette giorni di steroidi. Alla dimissione dall’ospedale, le sono state somministrate le vaccinazioni antinfluenzali e pneumococciche, ed è stata istruita a riprendere il suo solito dosaggio di insulina una volta finito il suo corso di prednisone.

Panoramica

Nella gestione dell’AECOPD, rimane una mancanza di consenso nella definizione del regime steroideo ideale. Sulla base della letteratura attuale, si raccomanda l’uso di corticosteroidi orali a basso dosaggio, come il prednisone 40 mg al giorno, per un ciclo da sette a 14 giorni. TH

Il dottor Cunningham è assistente professore di medicina interna e hospitalista accademico nella sezione di medicina ospedaliera alla Vanderbilt University School of Medicine di Nashville, Tenn. LaBrin è professore assistente di medicina interna e pediatria e hospitalista accademico alla Vanderbilt University School of Medicine.

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