DISCUSSIONE
Questo studio chiarisce la farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco da banco ampiamente disponibile per uno dei disturbi più comuni che colpiscono i bambini. Poiché alcuni bambini usano attualmente questo farmaco da banco, tali informazioni sono importanti per ottimizzare il suo uso appropriato.
In generale, i parametri farmacocinetici erano comparabili a quelli trovati negli studi sugli adulti e in altri studi sui bambini. La valutazione farmacodinamica ha dimostrato una rapida diminuzione dell’acidità intragastrica a partire da circa 30 minuti dopo la somministrazione, un effetto massimo sostenuto da 1 a 5 ore dopo la somministrazione e un successivo ritorno verso la linea di base. Il ritorno verso la linea di base dopo 5 ore suggerisce la potenziale utilità di un dosaggio più frequente di quello ogni 12 ore.
La terapia orale con ranitidina è stata utile nella pratica pediatrica per il trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo e dell’ulcera peptica, sia isolata che in associazione con altri disturbi. 18-21 I pediatri possono raccomandare dosi da banco di H2RA, come la ranitidina 75 mg, nei bambini come trattamento di prima linea a causa dell’ampia sicurezza e dei dati di efficacia degli H2RA da prescrizione negli adulti,8-11, 22 dati simili ma più limitati nei bambini,7, 15-21, 23-25 ampia esperienza clinica con questi farmaci nei bambini, e l’ampia disponibilità, semplicità di somministrazione e costo ragionevole delle dosi da banco di questi farmaci.
Studi clinici precedenti hanno studiato il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della ranitidina nei bambini utilizzando dosi variabili, di solito basate sul peso del bambino.15-18, 23-25 Tale dosaggio può essere ingombrante, richiedendo formulazioni liquide nonostante la capacità dei bambini di deglutire i farmaci in compresse.15 (Inoltre, simili aggiustamenti basati sul peso degli H2RA non vengono fatti di routine negli adulti, ai quali viene spesso somministrato un dosaggio standard sia che pesino 40 kg o 100 kg). Il presente studio è stato intrapreso per caratterizzare il profilo farmacocinetico e determinare il profilo del pH intragastrico che si verifica dopo la somministrazione di una dose fissa di ranitidina, 75 mg (l’attuale forma di dosaggio in compresse da banco), in bambini di età compresa tra 4 e 11 anni con diagnosi clinica di reflusso gastro-esofageo. Abbiamo focalizzato il nostro studio sulla dose fissa di 75 mg in compresse perché è facilmente disponibile, meno costosa degli H2RA da prescrizione ed è abbastanza piccola da essere ingerita da un bambino. La conoscenza della farmacocinetica e della farmacodinamica di questa piccola dose fissa di ranitidina può aiutare i medici a personalizzare la frequenza del dosaggio per controllare i sintomi o la malattia.
Il gruppo di età è stato selezionato per la probabile efficacia e l’adeguatezza del dosaggio, la capacità della maggior parte dei bambini nel gruppo di età di accettare farmaci in compresse di piccole dimensioni, e la potenziale richiesta di farmaci a lungo termine (che richiede semplicità e basso costo per una conformità ottimale). Meno del 50% dei bambini che continuano ad avere il reflusso dopo i 4 anni di età avranno una risoluzione spontanea, e molti avranno probabilmente bisogno di decenni di gestione medica.4, 6
I parametri farmacocinetici sono stati determinati usando metodi standard non compartimentali. La dose media somministrata era di 2,7 mg/kg e variava da 1,5 a 5,2 mg/kg. C’era una certa variabilità tra i soggetti nei parametri farmacocinetici anche dopo la normalizzazione per il peso corporeo, ma, con l’eccezione di tre soggetti, i profili della ranitidina a dose singola erano simili per la maggioranza dei soggetti in questo studio. (Un soggetto anomalo, un bambino di 14,4 kg, ha ricevuto la più alta dose orale basata sul peso di 5,2 mg/kg; il basso peso corporeo genera un piccolo volume di distribuzione e quindi l’elevata AUC, l’elevata Cmax e la bassa clearance normalizzata per il peso).
Nel complesso dei pazienti dello studio, durante la fase di assorbimento, le concentrazioni plasmatiche di ranitidina sono aumentate lentamente per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica a 2,5 ore (Tmax) in media. Questo e altri parametri farmacocinetici in questo studio erano ampiamente comparabili con quelli riscontrati negli adulti e in altri studi sui bambini (Tabella 2).14-18, 24-26 Nello studio pediatrico più completo, condotto da Blumer et al., 12 bambini di età compresa tra 3 e 16 anni hanno ricevuto un dosaggio variabile di ranitidina utilizzando sia regimi endovenosi che orali.15 La dose orale è stata calcolata a partire dal dosaggio endovenoso per dare un’inibizione superiore al 90% della secrezione acida, che si è verificata a una concentrazione sierica di 40-60 ng/mL, portando al suggerimento di una probabile dose orale pediatrica efficace tra 1,25 e 1,90 mg/kg somministrata ogni 12 ore.
Nel nostro studio, c’era anche una buona correlazione tra la concentrazione mediana di ranitidina nel plasma e il parametro farmacodinamico, l’elevazione del pH intragastrico. Il pH gastrico saliva tipicamente sopra 4 quando la concentrazione plasmatica di ranitidina si avvicinava a 100 ng/mL, un po’ più alta della concentrazione plasmatica efficace di ranitidina identificata da Blumer et al.15 Risultati simili sono stati riportati da Mallet et al. in giovani neonati con malattia da reflusso gastro-esofageo che avevano ricevuto 5 mg/kg di ranitidina.18 Il presente studio ha valutato il pH intragastrico come misura oggettiva per determinare l’efficacia di una dose fissa di ranitidina, 75 mg. Un controllo efficace del pH intragastrico implica una riduzione del reflusso acido e il controllo dei sintomi del bruciore di stomaco. Sulla base di questi presupposti, la maggior parte dei soggetti del nostro studio avrebbe avuto buone risposte terapeutiche. I dati farmacodinamici sono anche coerenti con altri studi condotti con la ranitidina negli adulti11, 27 e nei bambini.18, 23
Il declino dell’effetto farmacodinamico dopo 5 ore suggerisce che ci possono essere implicazioni per l’accorciamento dell’intervallo di dosaggio dalle 12 ore standard. Questo effetto farmacodinamico suggerisce che un periodo di dosaggio di 6-9 ore può fornire un controllo più efficace dell’acidità intragastrica, come è stato suggerito anche nelle linee guida basate sull’evidenza per la gestione della malattia da reflusso gastro-esofageo nei neonati e nei bambini, pubblicate da un gruppo di consenso di gastroenterologia pediatrica.5 Ulteriori studi clinici in questo gruppo di età, compresi quelli che misurano il controllo dei sintomi, sono necessari per confermare questo suggerimento.
L’esperienza clinica nel trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo grave nei bambini1, 5-7, 18-21 suggerisce che, come negli adulti con malattia da reflusso grave, un dosaggio più elevato e/o più frequente di ranitidina può essere necessario per un’adeguata riduzione dell’acidità intragastrica e per il controllo dei sintomi. La letteratura pubblicata riporta che la ranitidina, 5-10 mg/kg, somministrata per via orale ogni giorno (14,4 mg/kg al giorno in uno studio21), suddivisa in due o tre dosi, produce un miglioramento sintomatico ed endoscopico nell’esofagite erosiva nei bambini.5, 7, 18-21
Il profilo di sicurezza della ranitidina su prescrizione è stato ben caratterizzato durante quasi due decenni di utilizzo.22 Nel nostro studio pediatrico, la dose di 75 mg di ranitidina è stata generalmente ben tollerata. Sebbene gli eventi avversi siano stati riportati solo nel gruppo trattato con ranitidina, gli eventi più frequenti erano quelli che possono essere indotti da un digiuno prolungato e si sono verificati 4 ore o più dopo la somministrazione del farmaco in studio, quando i soggetti erano stati sottoposti a un digiuno prolungato. Tutti questi eventi gastrointestinali sono stati lievi, nessuno ha richiesto il ritiro dallo studio, e solo in quattro soggetti lo sperimentatore ha giudicato l’evento avverso come avente una ragionevole possibilità di essere collegato al farmaco in studio. Anche se gli eventi avversi sono stati riportati solo dai soggetti trattati con ranitidina, c’era un rapporto di 2 : 1 tra ranitidina e placebo, e una piccola popolazione rende l’interpretazione più difficile.
Gli estesi rapporti della letteratura attestano la sicurezza relativa della ranitidina negli adulti e nei bambini, e supportano la conclusione che i nostri risultati di eventi avversi erano artefatti. In uno studio sul profilo di sicurezza della ranitidina utilizzando un database di sicurezza della Glaxo, Mills et al. hanno notato che non c’era alcuna relazione tra la dose totale giornaliera e la frequenza degli eventi avversi.22 Inoltre, la maggior parte degli studi clinici pediatrici con la ranitidina ha riportato pochi effetti collaterali o valori di laboratorio anomali. Socha et al. hanno riportato tre eventi avversi (cefalea transitoria, epistassi e bradicardia) in 34 pazienti trattati con ranitidina orale, 50-150 mg b.d.20 Mallet et al., in uno studio su 20 neonati di 1-6 mesi, hanno riportato un aumento transitorio dell’alanina aminotransferasi in un neonato.18 De Angelis e Banchini hanno studiato 391 pazienti pediatrici trattati con ranitidina fino a 5 anni;7 l’unico evento avverso riportato fu un caso di sonnolenza grave con sintomi neurologici. De Giacomo et al. hanno riportato la perdita intermittente della visione dei colori, insieme a sintomi di confusione e aggressività, in un bambino di 10 anni dopo 2 giorni di trattamento con 150 mg di ranitidina due volte al giorno.28 Blumer et al. hanno riportato che non sono stati osservati eventi avversi in 12 bambini, di età compresa tra 3 e 16 anni, trattati con ranitidina per 6 settimane.15
In generale, questo studio suggerisce una correlazione positiva tra la concentrazione plasmatica di ranitidina e una diminuzione dell’acidità intragastrica in bambini di 4-11 anni. L’emivita e i valori di clearance indicano che i bambini di 4-11 anni gestiscono una dose fissa di 75 mg di ranitidina in modo simile agli adulti. La ranitidina, 75 mg, diminuisce sostanzialmente l’acidità intragastrica durante 5-6 ore. Sulla base del nostro studio e di altri, la ranitidina 75 mg sembra essere efficace e sicura per l’uso nei bambini per controllare i sintomi della malattia da reflusso gastro-esofageo, con la frequenza di dosaggio regolata per fornire un controllo ottimale dei sintomi.