Role of Inotropic Agents in the Treatment of Heart Failure

L’insufficienza cardiaca sistolica (HF) è una malattia sistemica causata da una ridotta contrattilità cardiaca. Anche se sembrerebbe logico che questa malattia possa essere trattata con strategie per migliorare direttamente la contrattilità, le terapie inotrope nella popolazione HF hanno universalmente fallito all’altezza delle aspettative. Paradossalmente, i risultati favorevoli possono essere raggiunti somministrando farmaci che possono ridurre transitoriamente la contrattilità mentre bloccano la stimolazione neuro-ormonale. Il successo comprovato di quest’ultimo approccio, specialmente in combinazione con il cardioverter-defibrillatore impiantabile e la terapia di risincronizzazione cardiaca, ha allontanato la nostra attenzione dall’affrontare la causa principale del problema: la contrattilità ridotta. In questo aggiornamento clinico, discutiamo le opzioni attuali per la terapia inotropa in HF, quando potrebbe essere appropriato utilizzare inotropi in pazienti HF, e quali passi possono essere presi per mitigare i loro rischi mentre massimizzando il beneficio.

Caso 1: HF scompensata con oliguria

Un uomo di 68 anni con diabete mellito di tipo II e cardiomiopatia ischemica (frazione di eiezione ventricolare sinistra, 25%) presenta dispnea e crescente distensione addominale nonostante la conformità alla terapia medica massima, l’aderenza alle restrizioni di liquidi e sodio, e cardioverter-defibrillatore impiantabile e terapia di risincronizzazione cardiaca. La sua creatinina è aumentata da 1,3 a 2,1 e il suo azoto ureico nel sangue da 20 a 52. La frequenza cardiaca è stimolata a 70 bpm, la pressione sanguigna è 95/56 mm Hg e la pressione venosa giugulare è 12 cm H2O, con ascite ed edema moderati. Decidete di ricoverarlo in ospedale per un ulteriore trattamento, compresi i diuretici dell’ansa per via endovenosa. Dovresti anche interrompere il suo β-bloccante e iniziare la dobutamina?

Risposta al caso: La maggior parte dei pazienti ricoverati con HF negli Stati Uniti, anche quelli con disfunzione sistolica, hanno una pressione sanguigna normale e chiaramente non richiedono inotropi. D’altra parte, il paziente descritto in questo caso rappresenta una popolazione impegnativa in cui la HF acuta è associata a deterioramento della funzione renale (cioè, sindrome cardiorenale).1 Non c’è un grande studio controllato randomizzato che supporta l’uso di β-agonisti (ad esempio, dobutamina) o inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, milrinone) in tali pazienti, anche quando la pressione sanguigna sistolica è 90 a 99 mm Hg. Al contrario, queste terapie stimolanti l’AMP ciclico (cAMP) sono associate a un maggior numero di eventi avversi durante l’ospedalizzazione e a un aumento della mortalità dopo la dimissione e sono quindi di classe III (controindicate) secondo le linee guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology.2-8 Gli effetti negativi di questi agenti sono probabilmente una conseguenza della fosforilazione diffusa delle proteine di gestione del Ca da parte del cAMP. Anche se questo fornisce inotropia sia aumentando e sincronizzando il rilascio di scintille Ca da couplon distribuiti in tutta la cella (Figura 1), può anche portare a sovraccarico Ca del reticolo sarcoplasmatico (SR) e il rilascio spontaneo di Ca nel citoplasma, innescando così aritmie.9 La stimolazione del cAMP è stata anche implicata nel rimodellamento disadattivo.10

I β-bloccanti dovrebbero essere mantenuti in questo paziente emodinamicamente stabile (un’indicazione di Classe I)8 perché non ci sono prove che interrompere di routine i β-bloccanti in questo contesto sia vantaggioso.11,12 I pazienti come questo di solito rispondono bene ai diuretici dell’ansa per via endovenosa (evitando i problemi di assorbimento dei diuretici orali in presenza di edema intestinale), con un miglioramento della funzione renale man mano che il precarico viene ottimizzato. Nei pazienti veramente refrattari ai diuretici, possono essere utili la nitroglicerina endovenosa o l’ultrafiltrazione (Classe IIa).8 Sebbene la nesiritide sia un’altra alternativa di Classe IIa agli inotropi, sono state espresse preoccupazioni circa i suoi effetti negativi sulla funzione renale.13 Nei pazienti la cui funzione renale diminuisce in risposta a una delle terapie di cui sopra (peggioramento della sindrome cardiorenale), gli inotropi possono essere necessari in via transitoria per consentire una riduzione delle pressioni venose atriali e renali destre per ottenere una diuresi efficace e un sollievo dei sintomi. Tuttavia, bisogna capire che la stimolazione del cAMP espone questi pazienti a un rischio immediato e a lungo termine. La dopamina a basso dosaggio (renale) è stata raccomandata in questo contesto, ma con pochi benefici confermati dagli studi clinici. Poiché la dopamina agisce probabilmente aumentando la portata cardiaca piuttosto che aumentando selettivamente la perfusione renale,14 espone i pazienti agli stessi rischi degli altri β-agonisti. Infine, se i β-bloccanti vengono sospesi durante l’ospedalizzazione per lo scompenso acuto, devono essere ricominciati una volta che il paziente è stato stabilizzato con agenti orali.

Caso 2: Indice cardiaco molto basso e ipertensione polmonare

Una donna di 52 anni con cardiomiopatia dilatativa nonischemica e disfunzione biventricolare, frazione di eiezione ventricolare sinistra del 25% e rigurgito mitralico moderato viene inviata per la valutazione del trapianto di cuore. Sebbene sia deambulante, si lamenta di un progressivo affaticamento. La frequenza cardiaca è di 95 bpm e la pressione sanguigna di 86/60 mm Hg, che è la sua linea di base. La creatinina è stabile a 1,4. Durante la valutazione, un catetere di galleggiamento dell’arteria polmonare rivela una pressione dell’arteria polmonare di 65/28 mm Hg, una pressione del cuneo capillare polmonare di 25 mm Hg, una pressione atriale destra di 14 mm Hg e una portata cardiaca di 2,4 (indice cardiaco, 1,4). La resistenza vascolare sistemica è di 1822 dynes/s – cm-5. Si dovrebbe iniziare un inotropo?

Risposta al caso: No. Come nel caso precedente, un’inotropa non è indicata in assenza di segni clinici di ipoperfusione, nonostante ciò che sembra allarmante per le pressioni polmonari e la portata cardiaca. Sia l’Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)6 di pazienti affetti da HF che l’Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE)7 di pazienti affetti da HF gravemente scompensati hanno dimostrato una mortalità significativamente più elevata in ospedale e a 6 mesi, rispettivamente, quando i pazienti sono stati trattati con dobutamina o milrinone invece che con vasodilatatori. La riduzione del postcarico e del precarico con nitroprussiato e furosemide per via endovenosa, seguita dal passaggio a un regime orale, può portare a un beneficio sia a breve termine che duraturo sull’emodinamica e sulla riduzione del rigurgito mitralico.15,16

Caso 3: Shock e terapia inotropa palliativa

Un uomo di 70 anni con cancro alla prostata in stadio avanzato, cardiomiopatia ischemica e una frazione di eiezione ventricolare sinistra del 18% viene portato al pronto soccorso dopo 2 episodi di quasi sincope. È sonnolento e si addormenta durante il colloquio. Prende dosi molto basse di inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e non ha tollerato un β-bloccante come paziente ambulatoriale a causa della bassa pressione sanguigna. La sua creatinina di base è 1,8. La sua frequenza cardiaca è stimolata a 70 bpm, e la pressione sanguigna è più bassa del solito a 72/55 mm Hg. Il torace è chiaro e la pressione venosa giugulare è normale. Ha un soffio di rigurgito mitralico e tricuspidale e un S3. Le sue estremità sono fredde con tracce di edema, ed è oligurico. Dovrebbe iniziare un’inotropa?

Risposta al caso: Sì. Lo shock cardiogeno con disfunzione d’organo è un’indicazione di Classe I per una terapia inotropa temporanea per sostenere la perfusione mentre si somministra la rivascolarizzazione o altre terapie definitive.8 Purtroppo, questo paziente non è un candidato per il trapianto di cuore a causa della sua neoplasia. In alcuni pazienti, diventa difficile o impossibile svezzare gli inotropi a causa della dipendenza della pressione sanguigna o della perfusione renale dal continuo supporto inotropo. Se questi pazienti non sono candidati al trapianto di cuore o all’assistenza meccanica, è diventato accettabile prescrivere infusioni ambulatoriali di inotropi a lungo termine, di solito dobutamina o milrinone, esclusivamente come misura palliativa (un’indicazione di Classe IIb).8 Tali infusioni consentono ai pazienti di essere dimessi a casa senza sintomi congestizi e, in una piccola percentuale di pazienti, l’inotropo può essere titolato come paziente ambulatoriale. I pazienti e le loro famiglie devono essere istruiti, a volte in consultazione con specialisti di medicina palliativa, che la terapia inotropa non è curativa e può aumentare il rischio complessivo di morte. Molti pazienti accetteranno questo rischio in cambio dell’opportunità di lasciare l’ospedale e trascorrere il tempo rimanente a casa.

I dati non randomizzati e retrospettivi di piccoli studi hanno suggerito che gli inibitori della fosfodiesterasi come il milrinone potrebbero essere associati a una vasodilatazione polmonare superiore, un decorso clinico più stabile e una minore “tolleranza” agli inotropi rispetto alla dobutamina; tuttavia, l’efficacia emodinamica, il potenziale aritmogenico e gli esiti dei pazienti trattati con dobutamina e milrinone sono simili.17,18 La titolazione del milrinone è anche più impegnativa a causa della sua più lunga emivita. D’altra parte, diversi piccoli studi hanno dimostrato che i β-bloccanti sono ben tollerati quando vengono aggiunti al trattamento con inibitori della fosfodiesterasi e possono far presagire un beneficio di sopravvivenza.19,20 Quindi, può essere ragionevole aggiungere uno dei β-bloccanti approvati per la HF se il paziente richiede milrinone continuo.

Caso 4: Ricoveri ricorrenti per HF

Un uomo di 62 anni con cardiomiopatia ischemica e una frazione di eiezione ventricolare sinistra del 30% è visto nel follow-up dopo il suo secondo ricovero per HF quest’anno. Nonostante l’aderenza ai farmaci massimi e la rigorosa restrizione di sodio e liquidi, continua a lamentarsi della fatica da sforzo. Si dovrebbe aggiungere la digossina al suo regime ambulatoriale?

Risposta al caso: Sì. A differenza dei β-agonisti, la digossina non è stata associata a un peggioramento della sopravvivenza o a un rimodellamento disadattivo, probabilmente perché la digossina non attiva le vie associate alle proteine G. Invece, la digossina carica di Ca il SR bloccando l’ATPasi sodio-potassio (Na-K), aumentando il sodio intracellulare e riducendo così l’efflusso di Ca attraverso lo scambio sodio-calcio.21 Lo studio Digitalis Investigation Group (DIG) ha dimostrato che, sebbene la digossina non abbia fornito alcun beneficio di mortalità rispetto al placebo, ha ridotto la frequenza dei ricoveri per HF.22 La mancanza di un beneficio di mortalità è stata causata in parte da un aumento della morte dovuta ad aritmie, coerente con il sovraccarico di Ca del SR. Lo studio RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme) ha rilevato che l’interruzione della digossina in pazienti con bassa frazione di eiezione e HF ha portato a un peggioramento della HF.23 Le attuali linee guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology classificano l’uso della digossina come IIA in pazienti con sintomi attuali o precedenti di HF e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra per ridurre le ospedalizzazioni per HF.8 È importante che i livelli di digossina siano mantenuti tra 0,5 e 1,0 ng/mL. Questo livello target più basso può ridurre gli effetti avversi della digossina preservando i suoi benefici. È importante ricordare che la digossina non fornisce alcun beneficio in termini di mortalità; pertanto, non è assolutamente un sostituto del blocco neuro-ormonale.

Terapia inotropa futura

Sensibilizzatori del Ca del miofilamento

I sensibilizzatori del Ca sono progettati per migliorare la contrattilità aumentando il legame del Ca alla troponina C. Uno di questi sensibilizzatori, levosimendan, è stato ben studiato. Anche se lo studio Levosimendan Infusion Versus Dobutamine in Severe Low-Output Heart Failure (LIDO) ha suggerito che levosimendan era più efficace della dobutamina con meno effetti avversi,24 il recente studio randomizzato controllato Survival of Patients With Acute Heart Failure in Need of Inotropic Support (SURVIVE) non ha trovato alcun beneficio significativo di levosimendan rispetto alla dobutamina nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e frazione di eiezione <30%.25 Questo può essere dovuto in parte alle proprietà di inibizione della fosfodiesterasi di levosimendan. Al momento, levosimendan non è approvato negli Stati Uniti ma è disponibile in Europa.

Altre terapie

Istaroxime è un farmaco in fase di sperimentazione che blocca la Na-K ATPasi per aumentare i livelli intracellulari di sodio come la digossina ma stimola anche il SERCA sul SR come un inotropo mediato da cAMP. Uno studio iniziale (A Phase II Study to Assess the Hemodynamic Effects of Istaroxime, a Novel Lusinotropic Agent, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure and a Reduced Left Ventricular Systolic Function) ha suggerito un beneficio emodinamico,26 ma 2 studi di fase I più grandi, programmati per l’arruolamento nel 2009, sono stati ritirati. L’ormone della crescita può migliorare i transienti di Ca27 ma ha avuto risultati variabili negli studi clinici.28 L’ormone tiroideo ha dimostrato in modelli animali di migliorare le proteine di gestione del Ca coinvolte nel rilascio di calcio indotto dal calcio, e piccoli studi clinici non randomizzati hanno suggerito un’efficacia con effetti collaterali minimi.29,30 Tuttavia, i risultati non sono stati studiati in un grande studio controllato randomizzato. Il fitofarmaco estratto di crataegus (biancospino) aumenta il Ca intracellulare, prolunga il potenziale d’azione e può migliorare la capacità di esercizio nella HF lieve. Sebbene sia ampiamente utilizzato in Europa dai pazienti affetti da HF come rimedio “naturale”, uno studio randomizzato non ha recentemente mostrato alcun beneficio.31 Gli inotropi attuali e in fase di sperimentazione sono riassunti nella tabella e la figura 2 fornisce un algoritmo per un uso appropriato degli inotropi nell’HF.

Gli inotropi sono chiaramente indicati nello shock cardiogeno ma continuano ad essere usati anche nell’HF scompensata, specialmente quando i pazienti hanno una pressione sanguigna borderline o non rispondono ai diuretici dell’ansa e ai vasodilatatori. Tuttavia, non ci sono dati che dimostrano un beneficio degli inotropi nella popolazione HF, probabilmente a causa della proaritmia e del rimodellamento disadattivo. Le future terapie inotrope dovrebbero essere progettate tenendo conto di questi problemi. Un approccio è quello di aumentare l’efficienza di accoppiamento eccitazione-contrazione (cioè, sincronizzando scintille Ca) senza aumentare il carico Ca.32 Fino ad allora, il blocco neuro-ormonale e i vasodilatatori dovrebbero rimanere le nostre terapie preferite.

Footnotes