La sindrome di febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite cervicale (sindrome PFAPA) è la causa più comune di febbre periodica nell’infanzia ed è stata descritta per la prima volta nel 1987 da Marshall et al. È caratterizzata da episodi di febbre della durata di 3-6 giorni con ricorrenza ogni 3-8 settimane, associati ad almeno uno dei tre sintomi principali: stomatite aftosa, adenite cervicale e faringite. L’insorgenza della malattia è di solito prima dei 5 anni e generalmente si risolve entro l’adolescenza. I pazienti sono asintomatici tra gli episodi e mostrano una crescita normale. I contributi proposti alla patogenesi includono l’infezione, risposte immunitarie anormali dell’ospite, o una combinazione di entrambi. La sindrome PFAPA è una malattia immunomediata caratterizzata da una disfunzione delle citochine; inoltre, il forte clustering familiare suggerisce una potenziale origine genetica della sindrome. La presenza di varianti nei geni correlati all’inflammasoma, soprattutto in NLRP3 e MEFV, suggeriscono un possibile ruolo di questi geni nella patogenesi della PFAPA. Tuttavia, nessuna di queste varianti da sola sembra essere rilevante per l’eziologia della malattia, suggerendo un background oligenico o poligenico.
Oggi la diagnosi di PFAPA è basata su criteri clinici (Tabella 1), ma questi criteri non sono stati convalidati in una coorte di pazienti. Inoltre, Gattorno et al. hanno trovato che un numero significativo di pazienti con febbri periodiche monogeniche soddisfano anche i criteri diagnostici per la sindrome PFAPA, evidenziando la scarsa specificità dei criteri di classificazione attuali. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening clinico o genetico per altre sindromi periodiche note prima di assegnare la diagnosi di PFAPA.
La sindrome PFAPA ha una storia naturale favorevole. Non ci sono prove che il trattamento medico possa modificare l’esito, ma può essere efficace per trattare gli episodi (Tabella 2). Indurre una rapida remissione degli episodi è importante per migliorare la qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie. In questo articolo passiamo in rassegna le attuali strategie di trattamento della PFAPA e ciò che si sa sull’esito di questa sindrome.
Trattamento sintomatico durante le crisi
Non-agenti antinfiammatori non steroidei e antipiretici hanno mostrato scarsi risultati nella risoluzione dei sintomi della sindrome PFAPA. I glucocorticoidi sono altamente efficaci nell’interrompere gli attacchi, ma ci sono dati limitati sull’efficacia di qualsiasi farmaco preventivo nella PFAPA.
Risoluzione rapida della flare: glucocorticoidi
I glucocorticoidi somministrati per via orale alleviano i sintomi della PFAPA in modo drammatico.
Una singola dose di prednisone (1- 2 mg/kg) o betamethasone (0,1-0,2 mg/kg) somministrata all’inizio di un episodio può abortire drasticamente gli attacchi di febbre in poche ore. La stomatite aftosa, tuttavia, può richiedere più tempo per risolversi. Se una dose non è efficace nell’indurre la risoluzione del flare, una seconda dose può essere data il giorno successivo.
Nella più grande coorte PFAPA descritta finora, Hofer et al. hanno scoperto che 147 su 301 pazienti sono stati trattati con steroidi. Hanno osservato una rapida risoluzione degli episodi febbrili dopo una singola dose di steroidi in 93/147 pazienti (63 %), mentre 46 (32 %) hanno mostrato una risposta parziale e solo 8 (5 %) erano non-responder. I dati del registro EUROFEVER confermano l’uso diffuso di steroidi per il flare della malattia, con 81 su 92 pazienti trattati all’inizio degli attacchi, e la loro efficacia in 73 pazienti (90 % di quelli trattati). Wurster et al. hanno descritto una coorte di 60 pazienti in cui 44 pazienti sono stati trattati con steroidi durante gli episodi e il trattamento è stato efficace in 37 (84%) .
Tasher et al., nella loro serie non controllata, hanno descritto che una singola bassa dose di prednisone (media 0,6 mg/kg al giorno) era efficace per risolvere rapidamente l’episodio febbrile entro una media di 10 ore in 51 dei 54 pazienti PFAPA . L’efficacia di una singola bassa dose di prednisone è stata confermata in uno studio preliminare condotto da Yazgan et al. che non ha mostrato alcuna significatività statistica nell’efficacia tra una dose di 2 mg/kg/giorno rispetto a una dose di 0,5 mg/kg/giorno rispettivamente in 40 e 46 attacchi febbrili PFAPA .
L’utilità degli steroidi è limitata dal fatto che l’intervallo tra gli episodi può essere ridotto nel 25-50 % dei casi . Inoltre, la somministrazione di corticosteroidi non previene futuri attacchi di febbre. Gli effetti collaterali sono rari; il più comunemente riportato da Tasher et al. è l’irrequietezza. Tuttavia, i genitori dei pazienti PFAPA sono spesso preoccupati per la possibilità di effetti collaterali sistemici, e questo fatto può comportare una scarsa compliance.
Infine, la risposta agli steroidi può essere utile per distinguere gli attacchi di PFAPA dalla febbre mediterranea familiare (FMF) o da altre sindromi febbrili periodiche ereditarie (HPF) e può essere utilizzata come un criterio aggiuntivo per la diagnosi . Infatti, l’attacco HPF, ad eccezione della febbre periodica associata al deficit di Mevalonato Kinasi (MKD), di solito non mostra una risposta drammatica ad una singola dose di steroidi come la PFAPA.
Riduzione della frequenza di flare: colchicina
Il meccanismo preciso di azione della colchicina nel ridurre l’infiammazione è sconosciuto. La colchicina si lega alla tubulina, formando un complesso tubulina-colchicina. Questo complesso può cambiare la struttura e la funzione del citoscheletro, influenzando così la migrazione e l’adesione dei neutrofili e dei linfociti. Il razionale per l’uso della colchicina come trattamento profilattico per la PFAPA si basa principalmente sulle somiglianze cliniche e di laboratorio tra FMF e PFAPA e l’esperienza a lungo termine con questo farmaco nel trattamento della FMF. Per questi motivi, quando la colchicina è efficace nei pazienti con PFAPA, deve essere considerata una diagnosi alternativa di FMF.
In uno studio controllato, randomizzato e in aperto di 6 mesi, Aviel et al. hanno mostrato un aumento significativo degli intervalli tra gli attacchi in 8 pazienti con PFAPA in terapia con colchicina rispetto a 10 pazienti trattati solo con corticosteroidi. Tra i 18 pazienti trattati, 8 portavano mutazioni FMF; 6/8 nel gruppo colchicina e 2/10 nel gruppo steroidi .
Padeh et al. hanno descritto 10 pazienti PFAPA precedentemente diagnosticati come pazienti FMF; 6 su 10 erano eterozigoti per una mutazione del gene MEFV (M694V), ma avevano caratteristiche cliniche compatibili con PFAPA. La colchicina prescritta a questi pazienti ha avuto solo un effetto parziale ed è stata interrotta.
In uno studio in aperto, Tasher et al. hanno studiato l’efficacia del trattamento con colchicina in 9 pazienti PFAPA con episodi frequenti (≤14 giorni di intervallo). Due pazienti su nove erano eterozigoti composti per mutazioni multiple MEFV ma presentavano caratteristiche tipiche della PFAPA. Il trattamento con colchicina ha aumentato significativamente l’intervallo tra gli episodi in otto di questi pazienti.
Dusser et al. hanno eseguito uno studio retrospettivo, multicentrico in cui hanno esaminato 20 pazienti PFAPA trattati con colchicina. La metà dei pazienti erano eterozigoti per una mutazione patogena nel gene MEFV. Gli autori hanno scoperto che nove pazienti non hanno avuto più o hanno subito la metà degli episodi durante il trattamento con colchicina. Non sono state trovate differenze significative nelle variabili demografiche/cliniche o nel tasso di trasporto della mutazione MEFV tra i due gruppi (responder e non-responder).
A causa delle piccole dimensioni dei campioni, Aviel e Dusser non hanno trovato variabili che potessero predire la risposta alla colchicina. A causa della buona risposta della FMF alla colchicina, i pazienti PFAPA eterozigoti per le mutazioni MEFV potrebbero rispondere meglio a questo farmaco, ma le differenze nella risposta alla colchicina tra portatori e non portatori della mutazione MEFV non sono state finora dimostrate.
La colchicina è solitamente ben tollerata. Le reazioni avverse più comuni alla colchicina sono gastrointestinali (circa il 10%). Questo effetto può essere parzialmente spiegato dall’induzione o dal peggioramento dell’intolleranza al lattosio da questo farmaco, anche se più meccanismi possono essere responsabili.
Questi risultati suggeriscono che la colchicina può essere un efficace trattamento di seconda linea per prevenire frequenti episodi di febbre ricorrente nei pazienti PFAPA, in particolare se il prednisone diminuisce l’intervallo tra gli episodi.
Altri farmaci
La cimetidina, un comune H2 antagonista, ha proprietà immunomodulanti, inibendo la chemiotassi e l’attivazione delle cellule T. La cimetidina è stata suggerita come un efficace trattamento profilattico per la PFAPA nel 1992 da Feder. Thomas et al. hanno riportato un’efficacia del 43% della cimetidina in un gruppo di 28 pazienti secondo i dati basati sul richiamo telefonico. Wurster et al. hanno trovato che nella loro coorte, la cimetidina era efficace come terapia sintomatica in 6 pazienti su 25 (26%), mentre nei restanti pazienti il trattamento era inefficace. Nessuno dei 92 pazienti PFAPA del registro EUROFEVER, e nessuno dei 42 pazienti della coorte norvegese, è stato trattato con cimetidina, sottolineando il fatto che negli ultimi anni questo trattamento è meno prescritto. Inoltre, non ci sono studi randomizzati controllati che supportano i benefici della cimetidina fino ad oggi.
IL-1 gioca un ruolo centrale nella patogenesi della PFAPA, come dimostrato da Stojanov et al. In una piccola coorte di 5 bambini con sindrome PFAPA una singola dose di anakinra, il secondo giorno di febbre, ha migliorato drasticamente sia il quadro clinico che i parametri di laboratorio. Cantarini et al. hanno descritto un caso di un uomo di 27 anni resistente alla terapia convenzionale (corticosteroidi, colchicina e tonsillectomia) che è stato trattato con iniezione sottocutanea di anakinra, con una completa risoluzione degli attacchi di febbre. Nonostante questi rapporti interessanti, l’uso dei bloccanti dell’IL-1 per il trattamento della PFAPA è limitato a casi selezionati a causa della mancanza sia di studi randomizzati che di copertura da parte dei piani di assistenza sanitaria.
La vitamina D ha recentemente guadagnato l’attenzione come possibile regolatore dell’infiammazione a causa della scoperta che bassi livelli di vitamina D sono associati ad alcuni disturbi infiammatori. Negli ultimi anni due studi hanno indagato un possibile ruolo della vitamina D nella sindrome PFAPA. Mahamid et al. hanno trovato una correlazione significativa tra PFAPA e carenza di vitamina D, dimostrando una differenza significativa nei livelli di vitamina D tra 22 pazienti PFAPA e 20 soggetti di controllo. Stagi et al. hanno confermato questo risultato e hanno dimostrato una significativa riduzione del numero di episodi febbrili e un accorciamento della durata media degli episodi nei pazienti dopo la supplementazione di vitamina D (400 UI 25-idrossivitamina D al giorno durante l’inverno). Tuttavia, sulla base di questi dati non è possibile concludere che la vitamina D sia efficace nel trattamento o nella prevenzione della sindrome PFAPA, e sono necessari studi prospettici su grandi coorti di pazienti e studi clinici randomizzati.
Adenotonsillectomia
Il ruolo della tonsillectomia nella sindrome PFAPA rimane controverso. Nel 1989 un primo studio ha riportato l’efficacia della tonsillectomia in 4 pazienti con PFAPA. In seguito, una grande variabilità nella percentuale di successo è stata riportata in altri studi. In uno studio randomizzato e controllato, Renko et al. hanno confrontato l’efficacia della tonsillectomia rispetto a nessun intervento in 26 pazienti con diagnosi di PFAPA (14 sono stati sottoposti a tonsillectomia e 12 osservati senza intervento). La sindrome PFAPA si è risolta immediatamente in tutti i 14 pazienti randomizzati alla tonsillectomia; al contrario, la sindrome si è risolta spontaneamente entro 6 mesi in 6/12 pazienti che non hanno ricevuto la tonsillectomia. Tuttavia, in questa coorte, il 50% del gruppo di tonsillectomia e il 77% del gruppo di controllo avevano la febbre ricorrente come unico sintomo cardinale e quindi non soddisfacevano effettivamente i criteri diagnostici per la PFAPA.
Garavello et al. hanno eseguito uno studio prospettico randomizzato controllato con 39 pazienti con PFAPA; 19 sono stati sottoposti ad adenotonsillectomia e 20 trattati con terapia medica. Sei mesi dopo l’intervento, la risoluzione degli episodi è stata osservata in 12/19 casi (63%) e a 18 mesi di follow-up hanno osservato la completa risoluzione degli episodi in questo gruppo entro 1 anno. In contrasto con i risultati di Renko et al., solo 1 paziente nel gruppo di controllo ha mostrato una risoluzione spontanea.
Uno studio prospettico di Licameli et al. ha valutato l’efficacia a lungo termine dell’adeno-tonsillectomia in 102 pazienti con PFAPA seguiti per più di 6 mesi dopo l’intervento (media 43 mesi): Novantanove hanno avuto una risoluzione completa immediatamente dopo l’intervento e 1 dopo 6 mesi. Dei 2 pazienti rimanenti, 1 ha continuato ad avere episodi di febbre, mentre 1 è stato ulteriormente indagato e successivamente diagnosticato con MKD .
Anche se esistono altri rapporti, una recente revisione Cochrane sottolinea che solo due studi randomizzati controllati, condotti su piccole coorti di pazienti, dimostrano l’efficacia della tonsillectomia nel trattamento di bambini con PFAPA. Inoltre, questi studi mostrano alcune differenze negli esiti dopo l’intervento, probabilmente dovute all’eterogeneità della popolazione di studio, alla scelta di criteri diagnostici diversi, al diverso tipo di intervento (tonsillectomia contro adenotonsillectomia) e al diverso programma di follow-up dopo l’intervento. Non è dimostrato che combinare l’adenoidectomia con la tonsillectomia possa migliorare il risultato, rispetto alla sola tonsillectomia.
Considerando l’evoluzione favorevole della PFAPA e le possibili complicazioni post-chirurgiche, l’adenotonsillectomia dovrebbe essere proposta a pazienti selezionati, per esempio quando l’intervallo tra gli attacchi è molto breve in cui il trattamento corticosteroideo non è appropriato.
Outcome
La sindrome di PFAPA è considerata una malattia auto-limitata che generalmente si risolve spontaneamente prima dell’adolescenza. La crescita e lo sviluppo dei pazienti sono normali e non sono state descritte conseguenze a lungo termine.
Wurster et al. hanno seguito una coorte di 59 pazienti per un periodo compreso tra 12 e 21 anni. Cinquanta pazienti hanno sperimentato la risoluzione spontanea dei sintomi senza ricaduta; solo 9 hanno mantenuto i tipici sintomi cardinali della PFAPA, anche se la febbre era meno frequente. Hanno anche osservato una frequenza significativamente più alta di storia familiare di febbre periodica nei pazienti con sintomi persistenti in età adulta.
In una coorte norvegese, trentasette bambini sono stati seguiti fino alla risoluzione con un follow up mediano di 18,7 mesi (range 7,2- 75,7). L’età mediana al momento della risoluzione era di 52,1 mesi. È interessante notare che otto bambini hanno avuto una ricaduta dopo un periodo senza attacchi febbrili di più di 6 mesi. La durata mediana dei periodi senza attacchi che hanno portato alla ricaduta è stata di 20 mesi.
Altri studi, con un follow-up più breve, hanno riportato una risoluzione spontanea solo nel 20-32% dei pazienti.
Berkun et al. hanno descritto una coorte di 124 pazienti PFAPA, di cui 65 hanno mostrato una singola mutazione MEFV. Gli attacchi di PFAPA nei portatori di MEFV erano più brevi, rispetto ai pazienti senza mutazioni, e anche la frequenza dei loro attacchi e delle afte orali era inferiore. Questo può suggerire che le mutazioni nei geni causativi di altre febbri periodiche monogeniche possono modificare il decorso della malattia.
Come dimostrato in diversi studi, PFAPA può avere il suo inizio anche in età adulta. Ad oggi, non sono disponibili dati di esito a lungo termine per i pazienti adulti con diagnosi di sindrome PFAPA, quindi non è noto se gli adulti con sindrome PFAPA possono spontaneamente subire una remissione clinica. Sulla base di una revisione della letteratura recente, la tonsillectomia non sembra essere un’opzione valida in questi pazienti. Ci sono rapporti che descrivono pazienti adulti con PFAPA con una storia di tonsillectomia durante l’infanzia a causa di ricorrenti tonsillo-faringiti febbrili, con successivo periodo libero da malattia di diversi anni. Questi risultati possono suggerire che la tonsillectomia è efficace nell’indurre una remissione temporanea, ma che l’effetto può essere transitorio.