Créditos posteriores y House of Cards
Spacey mantuvo una apretada agenda de actuación a principios del siglo XXI. Actuó junto a Helen Hunt y Haley Joel Osment en Pay It Forward (2000) y apareció como reportero de un periódico en The Shipping News (2001), una adaptación cinematográfica de la premiada novela de E. Annie Proulx. En 2003, Spacey fue nombrado director artístico del Old Vic de Londres. Fue el primer estadounidense en ejercer como director de esa compañía teatral británica, y también actuó en varias de sus producciones, como Ricardo II de Shakespeare (en 2005) y Ricardo III (en 2011). En 2006 apareció en su tercera obra de O’Neill, A Moon for the Misbegotten, y continuó en la producción cuando se trasladó a Broadway al año siguiente. En 2015 Spacey recibió un premio Olivier especial y ese mismo año dejó de ser director artístico en el Old Vic.
En 2004 Spacey dirigió y protagonizó la película Beyond the Sea, un biopic sobre la leyenda de la música pop Bobby Darin. En 2008 interpretó a Mickey Rosa, un profesor del MIT que enseña a sus alumnos a contar cartas, en el thriller 21. Después de interpretar a un agente político en el telefilme de HBO Recount (2008), un drama ambientado en las secuelas de las elecciones presidenciales de 2000, Spacey apareció en el largometraje Los hombres que miran fijamente a las cabras (2009), una comedia sobre soldados estadounidenses entrenados para utilizar poderes psíquicos. En 2010 interpretó al lobista político de la vida real Jack Abramoff, condenado por su papel en un escándalo de corrupción, en la comedia negra Casino Jack, y protagonizó el papel de un buhonero televisivo caído en desgracia en Father of Invention.
Spacey asumió después el papel de un sádico supervisor de oficina en otra comedia negra, Horrible Bosses (2011) y su secuela de 2014. Apareció como ejecutivo de un banco de inversión en el thriller Margin Call (2011), ambientado en las primeras etapas de la crisis financiera de 2008. En 2016 Spacey protagonizó el papel del presidente estadounidense Richard Nixon en Elvis & Nixon, sobre un encuentro en 1970 entre el presidente y el músico Elvis Presley (Michael Shannon). En la comedia familiar Nueve vidas (2016), su personaje, un exitoso hombre de negocios, se convierte en un gato. Los créditos cinematográficos de Spacey a partir de 2017 incluyeron la comedia de acción Baby Driver, en la que interpretó a un jefe del crimen.
En 2013 Spacey comenzó un papel protagonista como un despiadado congresista estadounidense de Carolina del Sur en el drama político House of Cards, una serie episódica creada para Netflix y distribuida a través del servicio de vídeo en streaming de la compañía. En temporadas posteriores, su personaje, Frank Underwood, se convirtió en vicepresidente y luego en presidente. El papel le valió un Globo de Oro al mejor actor en una serie dramática en 2015.