Gilgamesh es el rey-sacerdote de la ciudad de Uruk. Es un rey tirano que hace trabajar a su pueblo hasta la muerte y toma lo que quiere de él. Mata a los jóvenes a voluntad y utiliza a las mujeres a su antojo. El pueblo de Uruk clama a los dioses por ayuda para poder tener paz.
Los dioses les escuchan y ordenan a Anu, la diosa de la creación, que haga un gemelo para Gilgamesh, alguien lo suficientemente fuerte como para enfrentarse a él y que, en última instancia, le salve. Anu crea a Enkidu, un salvaje peludo que vive en el desierto con los animales.
Un día un trampero ve a Enkidu junto a un pozo de agua y se asusta. Le habla a su padre del hombre salvaje que ha visto. Su padre le dice al trampero que vaya a ver a Gilgamesh. Le dice a su hijo que pida al rey una prostituta del templo para llevarla con él y seducir a Enkidu. El trampero regresa con Shamhat, una prostituta del templo de Ishtar, la diosa del amor y la guerra. Esperan a que Enkidu reaparezca junto al abrevadero.
Enkidu regresa y Shamhat se revela ante él. Copulan durante seis días y siete noches. Cuando Enkidu está satisfecho, descubre que los animales ya no lo aceptan. Shamhat le dice que vuelva con ella a Uruk. Al oír hablar de Gilgamesh, Enkidu decide que desea reunirse con él. Los dos parten hacia Uruk, haciendo una parada en el campamento de un pastor. Allí Enkidu se entera de que Gilgamesh se acostará con una novia recién casada en su noche de bodas, antes de que su marido se acueste con ella. Está indignado y decide que debe detener a Gilgamesh. Mientras tanto, Gilgamesh tiene varios sueños que presagian la llegada de Enkidu.
Los dos se encuentran en las calles de Uruk y se produce una gran pelea entre ellos. Gilgamesh sale triunfante pero su encuentro con Enkidu le cambia. Se convierten en compañeros. Enkidu le habla a Gilgamesh de Humbaba, un terrible monstruo que custodia el Bosque de los Cedros. Gilgamesh decide que los dos deben viajar hasta allí y derrotar al monstruo.
Hacen los preparativos y se dirigen al Bosque de los Cedros. Se encuentran con Humbaba y con la ayuda de Shamash, el dios del sol, lo derrotan. Regresan a Uruk llevando su cabeza. Tras una celebración, Gilgamesh se baña y llama la atención de Ishtar. Ella le dice que se convierta en su amante, prometiendo grandes riquezas y recompensas a cambio. Gilgamesh rechaza a Ishtar, diciéndole que es consciente de su reputación de amante desdeñosa.
Ishtar está indignada y convence a su padre, Anu, para que libere al Toro del Cielo para castigar a Gilgamesh. El Toro del Cielo desciende sobre Uruk, matando a cientos de hombres. Enkidu se apodera del animal y Gilgamesh lo mata con una espada. Ishtar aparece y amenaza a los héroes. Enkidu arranca una de las ancas del toro y se la lanza a Ishtar. Más tarde, esa noche, Enkidu tiene un sueño en el que los dioses se reúnen en consejo.
El sueño se hace realidad. Los dioses deciden que uno de los héroes debe morir por su comportamiento. Eligen a Enkidu. Enkidu cae enfermo y sufre durante doce días antes de morir finalmente. Gilgamesh queda destrozado. Se lamenta durante días y se rasga el pelo y las ropas. Se adorna con sucias pieles de animales y se adentra en el bosque y las montañas. Ha sido testigo de la muerte y ahora está aterrorizado por su propia mortalidad. Busca escapar de ella.
Gilgamesh decide buscar a Utnapishtim, el único ser al que los dioses han concedido la inmortalidad. Viaja al Monte Mashu, una montaña de dos picos que marca la entrada a un mundo en el que los mortales no pueden aventurarse. Convence a los guardianes de la montaña, dos seres de tipo escorpión, para que le permitan entrar en un largo pasaje bajo la montaña. Soporta esta terrible oscuridad durante un día entero.
Cuando emerge al otro lado, se encuentra en un maravilloso paraíso. Ve una taberna junto al mar y se acerca a ella, asustando a su dueño, Siduri, con su aspecto. Siduri le permite entrar en la taberna después de que le explique su historia y su intención de encontrar a Utnapishtim. Siduri le habla a Gilgamesh de Urshanabi, el barquero, que puede transportar a Gilgamesh a través de las Aguas de la Muerte hasta donde reside Utnapishtim.
Gilgamesh encuentra a Urshanabi y los dos parten en busca de Utnapishtim. Llegan a una orilla y Gilgamesh se encuentra con un anciano. Gilgamesh le explica que desea alcanzar la inmortalidad. El anciano es Utnapishtim, que le dice a Gilgamesh que la inmortalidad es sólo para los dioses. Los mortales deben aprender a aceptar la muerte. Le cuenta a Gilgamesh la historia de cómo los dioses le concedieron la inmortalidad. Le pregunta a Gilgamesh qué ha hecho él para merecer este mismo don.
Gilgamesh finalmente se va con Urshanabi para regresar a Uruk. Utnapishtim le habla a Gilgamesh de una planta mágica en el fondo del mar que puede devolver la juventud. Gilgamesh desciende a las aguas y recupera la planta.
De regreso a Uruk, Gilgamesh se detiene a bañarse en un manantial, dejando la planta junto al agua. Una serpiente aparece y roba la planta, dejando a Gilgamesh llorando al borde del agua. Regresa a Uruk con Urshanabi. Al ver la gran ciudad, Gilgamesh comprende que es su legado, y que si gobierna bien, será su mayor legado. Gilgamesh llega a comprender que lo más importante en la vida es haber vivido y amado bien.