En 1891, la princesa María, que era del agrado de la reina Victoria, se comprometió con su doble primo segundo, el príncipe Alberto Víctor, hijo mayor del príncipe Alberto Eduardo, príncipe de Gales. El príncipe Alberto Víctor era el heredero al trono después de su padre, con lo que la princesa Mary y su familia se situaban en el extremo superior de la Familia Real. Sin embargo, unas semanas antes de la boda, el príncipe Alberto Víctor murió de gripe. No obstante, la reina Victoria seguía favoreciendo a Mary como novia real, y por ello dispuso que se casara con el hermano de Alberto Víctor, el príncipe Jorge, creado duque de York. Se casaron en el Palacio de St. James, Londres, el 6 de julio de 1893.
La princesa María se dedicó a sus hijos y a sus obligaciones públicas. Dejó a sus hijos al cuidado de una niñera, Charlotte «Lalla» Bill, y enseñó a sus hijos historia y música. También se dedicó a sus deberes públicos, convirtiéndose en patrona de varias organizaciones benéficas. Cuando su suegro se convirtió en el rey Eduardo VII, el príncipe Jorge y la princesa Mary emprendieron una gira de ocho meses por el Imperio Británico. Ningún miembro de la realeza había emprendido antes una gira tan grande. La princesa Mary rompió a llorar ante la idea de dejar a sus hijos, aunque estaban al cuidado de sus cariñosos abuelos.
En 1910, Eduardo VII murió, y el príncipe Jorge subió al trono como Jorge V. María se convirtió así en reina. Durante la Primera Guerra Mundial, la reina María fue criticada por su herencia alemana. El conflicto con Alemania obligó a Jorge V a cambiar el nombre de la Casa Real de Sajonia-Coburgo y Gotha a Windsor. También despojó de todos los títulos a los miembros de la Familia Real que lucharon por Alemania. Tras la guerra, la reina María continuó con sus obligaciones públicas y sufrió una tragedia familiar al perder a su hijo menor, el príncipe Juan. En 1935, el Rey Jorge celebró su Jubileo de Plata, conmemorando los 25 años de su reinado, y la Reina María le acompañó durante las giras y visitas oficiales que tuvieron lugar. La reina María utilizó sus amplios conocimientos de historia y protocolo real para asesorar y apoyar a su marido en asuntos de Estado.