Mirando más allá de la supervivencia global en la leucemia mieloide crónica

Harry Erba, MD, PhD

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una de las grandes historias de éxito en la terapia contra el cáncer. La introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITC) transformó la LMC de una enfermedad potencialmente mortal a una enfermedad crónica para la mayoría de los pacientes. Aunque la LMC sigue siendo incurable sin un trasplante de células madre, la esperanza de vida de un paciente con la enfermedad recién diagnosticada se aproxima hoy en día a la de la población general.1 El resultado, dijo Harry P. Erba, MD, PhD, moderador de un panel de OncLive Peer Exchange® sobre las estrategias actuales para el manejo de la LMC, es que la prevalencia de la LMC está aumentando. Un estudio estimó que la prevalencia de la LMC era de 70.000 en 2010 y predijo que aumentaría a 112.000 en 2020, con nuevos aumentos cada década a partir de entonces antes de alcanzar un máximo de 181.000 en 2050.2

Figura 1. Umbrales clínicamente relevantes de BCR-ABL16

Para un pequeño subconjunto de pacientes con LMC, los TKIs son ineficaces o intolerables, mientras que los pacientes para los que los TKIs son eficaces se han enfrentado históricamente a la perspectiva de una terapia de por vida. A medida que los investigadores siguen buscando formas de mejorar los resultados para el creciente número de pacientes con LMC, el objetivo principal ha pasado de mejorar la supervivencia global (SG) a ayudar a los pacientes a alcanzar la remisión sin tratamiento (RST). Durante el panel de 90 minutos de OncLive Peer Exchange®, Erba y los panelistas Michael J. Mauro, MD, y Jorge E. Cortes, MD, discutieron cómo los nuevos datos sobre la TFR y las directrices actualizadas para el seguimiento de los pacientes han influido en su enfoque en la clínica.Cortes comenzó el debate sobre el seguimiento señalando que, aunque «el seguimiento estrecho es fundamental para optimizar los beneficios»,3 sólo el 30% de los pacientes con LMC en los Estados Unidos reciben un seguimiento molecular en los intervalos adecuados después de comenzar un TKI de primera línea. Dijo que el hecho de no monitorizar a los pacientes adecuadamente impide a los médicos identificar a los pacientes que responden mal al TKI inicial mientras queda tiempo para afectar a los resultados.

El panel estuvo de acuerdo en que la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qPCR) para los niveles de transcripción de BCR-ABL1 y las pruebas citogenéticas de la médula ósea son estándar para evaluar la respuesta al tratamiento y deben medirse en el momento del diagnóstico para proporcionar una comparación de referencia.4,5 Cortés dijo que las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y otras organizaciones importantes para el seguimiento posterior de los niveles de transcripción de BCR-ABL1 una vez que los pacientes comienzan el tratamiento con TKI son similares: cada 3 meses hasta que el paciente logre una respuesta molecular mayor (MMR) estable y cada 3 a 6 meses a partir de entonces.4,5 Dijo que, como mínimo, todos los pacientes deben tener los niveles de transcripción de BCR-ABL1 medidos a los 3, 6, 12 y 18 meses después de comenzar un TKI. «Creo que una vez que un paciente tiene una RMM muy estable, cada 6 meses está bien», dijo Cortés.

Erba señaló que ha habido un cambio en la forma de medir la respuesta molecular (RM). En la actualidad, los niveles de BCR-ABL1 se notifican utilizando porcentajes de la Escala Internacional (IS), que se corresponden con la reducción logarítmica de BCR-ABL1 con respecto al valor inicial (Figura 1).6 La RM se expresa como BCR-ABL1% en una escala logarítmica, en la que el 10%, el 1%, el 0,1%, el 0,01%, el 0,0032% y el 0,001% corresponden a una disminución de 1, 2, 3, 4, 4,5 y 5 logaritmos, respectivamente, por debajo del valor inicial estándar que se utilizó en el estudio. Utilizando el IS, la NCCN define un MMR como una expresión de BCR-ABL1 de ≤0,1% (MR3.0 o mejor) y un MR profundo como MR4.0 o MR4.5 (expresión de BCR/ABL1 ≤0,0032%).4 Erba explicó que las recomendaciones de monitorización de la NCCN y la ELN se basaron en los resultados de un estudio retrospectivo de 282 pacientes con LMC tratados con imatinib (Gleevec) entre 2000 y 2010 que demostró que «la relación BCR-ABL1/ABL a los 3 meses era informativa respecto a la supervivencia libre de progresión y la SG.» 7 Las tasas de SG y SLP a 8 años para los pacientes que tenían un nivel de transcripción de BCR-ABL1 por encima o por debajo del 9,84% fueron casi idénticas: 93,3% para los pacientes con un nivel ≤9,84% frente al 56,9% para los pacientes con un nivel >9.84% (P <.001 para ambas comparaciones).7

Cuándo cambiar a un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa

Debido a que los laboratorios difieren en la forma de cuantificar BCR-ABL1, Mauro aconsejó a los clínicos que utilizaran el mismo laboratorio cada vez. Cortés señaló que eso podría no eliminar los resultados discordantes porque los resultados dentro de un laboratorio individual pueden variar por razones fuera del control del laboratorio, como la degradación de la muestra. «Por lo tanto, creo que puedo hablar en nombre de todos nosotros de que nunca debemos actuar en base a una sola muestra… Siempre hay que confirmar y observar las tendencias y los cambios en lugar de una sola muestra individual», dijo.La terapia inicial para muchos pacientes con LMC es el imatinib. Mauro señaló que los datos del ensayo TIDEL-II sugieren que, en un plazo de 5 años, «se acabará cambiando al menos un tercio de los pacientes» a otro TKI.8 Las opciones son dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna) y bosutinib (Bosulif), todos ellos aprobados por la FDA para pacientes con LMC crónica con cromosoma Filadelfia positivo recién diagnosticada, así como para aquellos que han desarrollado resistencia a imatininb.

Al no existir comparaciones directas de los TKI de segunda generación, el grupo de expertos acordó que los médicos deberían tener en cuenta las sutiles diferencias de seguridad entre los agentes a la hora de elegir. Mauro dijo que el verdadero debate es cuándo cambiar. Dijo que su umbral para el cambio es bajo e incluye a los pacientes que no han tenido una RM a los 3 meses. Mauro dijo que la resistencia primaria es rara y preocupante y se preguntó por qué alguien dudaría en cambiar a un paciente de imatinib a un TKI de segunda generación cuando otros pacientes reciben TKI de segunda generación como tratamiento de primera línea. Erba dijo que creía que los TKI de segunda generación son superiores al imatinib, ya que producen respuestas más rápidas y profundas, y se preguntó si tenía más sentido empezar con un TKI de segunda generación. «En todos los ensayos sobre el interferón y los TKIs ABL, las mayores tasas de progresión se produjeron en los primeros 6 a 12 meses. Mi opinión es que, especialmente para los pacientes de mayor riesgo… hay que empezar con el mejor fármaco», dijo Erba.

Cortes estuvo en general de acuerdo con Erba. Dijo que, aunque imatinib es un buen fármaco y posiblemente más seguro para los pacientes con un riesgo elevado de eventos trombóticos, «si tengo LMC y acudo a ustedes, por favor, denme un TKI de segunda generación».»

Mauro rebatió que los resultados del estudio TIDEL-II muestran cómo imatinib puede ser una excelente opción de primera línea con una evaluación de riesgo adecuada y una monitorización meticulosa. En el estudio TIDEL-II, los pacientes con LMC recién diagnosticada recibieron un tratamiento inicial con imatinib de 600 mg/día.8 Los pacientes que no alcanzaron los objetivos moleculares a los 3 meses fueron cambiados a nilotinib o se les aumentó la dosis de imatinib a 800 mg/día.8 A los 5 años, el 86% de todos los pacientes del estudio había alcanzado la RMM, el 75% había alcanzado la RM4,0 y el 59% había alcanzado la RM4,5. Cortés sugirió que la dosis media más alta de 600 mg/día de imatinib puede haber aumentado la proporción de pacientes que alcanzaron la RM4,5 antes de cambiar a nilotinib.

Remisión sin tratamiento

Para los pacientes con resistencia secundaria, Mauro dijo que observa si tenían una RM temprana y considera la «espera vigilante» si el paciente tenía una RM más profunda. «A veces, las pruebas de mutaciones te darán información importante», dijo.Lograr la TFR se está convirtiendo en uno de los principales objetivos del tratamiento en la LMC. «No se trata simplemente de dar a los pacientes unas vacaciones farmacológicas… La TFR es realmente una parte muy activa del curso terapéutico del paciente», dijo Erba. Señaló que muchos estudios en los que participaron miles de pacientes han analizado la interrupción de los TKI. Señaló que «el tiempo que las personas han estado con un TKI, el tiempo que han estado en una respuesta profunda, cómo definimos la respuesta profunda y cuándo se reinicia la terapia» varían entre los estudios, por lo que los médicos deben seguir las directrices de la NCCN. Destacó la importancia de tener en cuenta la recomendación de la NCCN de obtener una segunda opinión de alguien con experiencia en la interrupción del tratamiento (Figura 2).

Figura 2. Seguimiento de la respuesta al tratamiento con TKI y análisis mutacional5

Cortes explicó cómo los estudios STIM1 (N = 100) y TWISTER (N = 40) proporcionaron la base para las directrices actuales sobre la interrupción de los TKI.9,10 Ambos estudios incluyeron a pacientes que mantuvieron una RM profunda durante al menos 2 años con imatinib de primera línea. Después de que los pacientes dejaran de tomar imatinib, se les hizo un seguimiento estrecho. «En algunos de estos estudios, lo hicieron cada mes durante el primer año y luego cada 2 meses y después cada 3 meses… Reanudaron la terapia tan pronto como una qPCR se hizo detectable», dijo Cortés. En el estudio TWISTER, el 47% de los pacientes tenían una TFR estable a los 24 meses, y la mayoría de las recaídas se produjeron en los primeros 6 meses.10 Aunque 61 pacientes del STIM1 ya no tenían enfermedad mínima residual indetectable 2,5 meses después de la interrupción, ningún paciente experimentó una progresión de la LMC después de una mediana de 6 años.9 Todos los pacientes tratados de nuevo con un TKI lograron una RM profunda.9

«El éxito del retratamiento en todos los ensayos ha sido extremadamente alto, con la recuperación de la RMM y la RM4.0 y RM4.5 en una tasa muy alta, entre el 90% y el 95%», dijo Mauro. Mencionó el ensayo EURO-SKI (n = 755), que es el mayor ensayo realizado hasta la fecha sobre la interrupción de los TKI. 11 EURO-SKI incluyó a pacientes que utilizaron un TKI durante al menos 3 años y tuvieron una RM profunda durante al menos 1 año.11 Tras el tratamiento, la supervivencia molecular libre de recaídas fue del 61% a los 6 meses y del 50% a los 24 meses. Mauro dijo que los pacientes, especialmente los tratados con imatinib, probablemente necesitan estar en RM profunda durante al menos 3 años antes de suspender el tratamiento, un objetivo que, según dijo, significa que un paciente probablemente debe utilizar el TKI de primera línea durante al menos 5 años.

Cortes dijo que las distintas definiciones de RM profunda en los estudios de TFR (que van desde reducciones de 4,0-, 4,5-, hasta 5,0-log) y las diferencias en la duración de la RM profunda hacen que sea un reto determinar los «requisitos óptimos» para la TFR. Cortés es un investigador del estudio estadounidense Life After Stopping TKIs (LAST), una evaluación prospectiva de una sola institución sobre la interrupción de los TKI en pacientes con RM4.5 durante al menos 5 años.12 Dijo que el LAST mostró que «los pacientes que tienen una duración de 5 años o más de RM4.5 tienen un riesgo muy bajo de recaída después de la interrupción del tratamiento – alrededor del 10% al 15%». Mantener la RM profunda durante más tiempo se asoció con mejores resultados. Cortés dijo que se sentía más cómodo con el uso de MR4,5 como umbral para la interrupción del tratamiento porque la tasa de recaída se estabilizó en el ensayo STIM1, que utilizó MR4,5, y sin embargo siguió aumentando en el estudio EURO-SKI, que utilizó un umbral de MR4.0.

«No sé si tenemos aún todas las piezas del rompecabezas, y creo que puede haber algo diferente en los pacientes que recaen o no recaen… independientemente del tiempo y la profundidad de su remisión…», dijo Mauro. Dijo que el ensayo STIM1 descubrió que a los pacientes de alto riesgo no les fue tan bien e identificó la puntuación de riesgo de Sokal y la duración de la terapia con imatinib como factores pronósticos independientes para la recidiva molecular.9

Cortes dijo que aunque discute la interrupción del tratamiento con todos los pacientes «que tienen al menos 2 años de un MR4,5 sostenido», sólo 200 de ellos eligieron dejar la terapia. Atribuyó la reticencia de los pacientes al fuerte énfasis que se pone en la adherencia y la permanencia del tratamiento cuando se introduce la terapia. Aconsejó a los médicos que educaran a los nuevos pacientes sobre la TFR cuando inician un TKI y expresó su optimismo de que la perspectiva de suspenderlo podría cultivar una mejor adherencia.

«Poner algunos de estos datos en la etiqueta de un medicamento puede ser realmente útil para los médicos», dijo Erba. Señaló que la etiqueta de nilotinib se actualizó recientemente con los resultados de los ensayos de fase II ENESTFreedom13 y ENESTop14, que evaluaron el cese del TKI en pacientes que habían recibido nilotinib de primera o segunda línea fuera de un ensayo clínico, respectivamente. En ambos estudios, los pacientes tenían que haber utilizado un TKI durante al menos dos años. Dijo que ENESTFreedom utilizó «criterios muy estrictos» para la TFR. Los investigadores exigieron al menos 3 años de tratamiento con TKI; un seguimiento cada 12 semanas durante el tercer año; y 2 o menos resultados de la qPCR entre MR4,0 y MR4,5, con un resultado final de la qPCR de MR4,5. «Aproximadamente el 50% de los pacientes en el primer punto final del estudio de 48 semanas, y luego a las 96 semanas, y más recientemente a las 144 semanas, han permanecido en TFR, lo que significa que no han perdido la RMM», dijo.13,15 Los pacientes de alto riesgo y cualquiera con incluso 1 resultado de qPCR mayor que MR4,5 tenían más probabilidades de experimentar una recurrencia molecular. Erba dijo: «Lo importante de esto es que del 50% de los pacientes que recayeron… todos ellos volvieron a tener una MMR». Dijo que los pacientes alcanzaron la MMR una mediana de 7 semanas después de reiniciar un TKI, la mayoría alcanzó la MR4,5, y ninguno progresó.

Con la excepción de requerir intolerancia o resistencia a imatinib de primera línea, ENESTop utilizó los mismos criterios de inscripción que ENESTFreedom pero criterios más estrictos para la TFR.14 Erba dijo que los resultados fueron «notablemente similares» a los de ENESTFreedom, con aproximadamente el 50% de los pacientes manteniendo la TFR 144 semanas después de la interrupción.14,16 Para los pacientes de primera línea, dijo que nilotinib debería reiniciarse a la dosis anterior «si el paciente pierde la TFR en cualquier determinación del punto 1». Recomendó el análisis mutacional para cualquier paciente que no haya recuperado la RMM en los 3 meses siguientes a la reanudación de nilotinib. Recomendó mayor precaución con los pacientes de segunda línea, reiniciándolos si tienen al menos 2 resultados de qPCR por debajo de MR4.0. Mauro señaló que, en todos los estudios, el retratamiento rápido con el mismo TKI suele ser eficaz para restaurar la remisión y prevenir la progresión.

Conclusiones

Los ensayos han descubierto que aproximadamente entre el 20% y el 30% de los pacientes experimentan lo que los investigadores han denominado síndrome de abstinencia de TKI después de suspender un TKI.11,17 Cortés dijo que los síntomas más frecuentes son dolores musculoesqueléticos, pero los pacientes también han informado de fatiga, fiebre y otros síntomas constitucionales. Los síntomas suelen ser leves y no requieren una intervención más allá de un antiinflamatorio no esteroide. «No entendemos cómo funciona esto, pero creo que es importante que lo discutamos con los pacientes», dijo. Erba señaló que los síntomas de abstinencia suelen mejorar con el tiempo.Al concluir el debate, Cortés se maravilló de que la TFR sea ahora posible. «Nunca pensamos que llegaríamos a este punto… pero es real», dijo. Añadió que el éxito en la aplicación de la interrupción de los TKI en el mundo real depende del seguimiento de los pacientes y del manejo adecuado de su enfermedad. «Tenemos que manejarlos como si estuvieran en ensayos clínicos, que es esencialmente lo que las directrices de la NCCN y las directrices de la ELN te dicen que hagas», dijo.

Mauro y Elba estuvieron de acuerdo. «Afortunadamente es una historia muy buena y una enfermedad que podríamos tratar muy bien. Sólo tenemos que ser meticulosos», dijo Mauro.

1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, Hoglund M, Lambert PC, Andersson TM. La esperanza de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica se aproxima a la de la población general. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851-2857. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
2. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimaciones de la prevalencia creciente y la prevalencia en meseta de la leucemia mieloide crónica en la era de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa. Cancer. 2012;118(12):3123-3127. doi: 10.1002/cncr.26679.
3. Di Bella NJ, Bhowmik D, Bhor M, et al. La eficacia de los inhibidores de la tirosina quinasa y los patrones de seguimiento molecular en pacientes recién diagnosticados con leucemia mieloide crónica en el ámbito comunitario. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(10):599-605. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.006.
4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. Recomendaciones de European LeukemiaNet para el manejo de la leucemia mieloide crónica: 2013. Blood. 2013;122(6):872-884. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
5. National Comprehensive Cancer Network. Guías de práctica clínica en oncología de la NCCN: leucemia mieloide crónica. Versión 1.2019. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. Publicado el 1 de agosto de 2018. Consultado el 12 de agosto de 2018.
6. Arora R, Press RD. Medición de las transcripciones de BCR-ABL1 en la escala internacional en los Estados Unidos: estado actual y mejores prácticas. Leuk Lymphoma. 2017;58(1):8-16. doi: 10.1080/10428194.2016.1190974.
7. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. La evaluación de los niveles de transcripción de BCR-ABL1 a los 3 meses es el único requisito para predecir el resultado de los pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con inhibidores de la tirosina quinasa. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565.
8. Yeung DT, Osborn MP, White DL, et al. El imatinib por adelantado con cambio selectivo temprano a nilotinib conduce a un excelente logro de la respuesta molecular profunda en la LMC en fase crónica: análisis a 5 años (final) del estudio TIDEL-II. Blood. 2016;128(22):939. bloodjournal.org/content/128/22/939?sso-checked=true
9. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Seguimiento a largo plazo del estudio francés Stop imatinib (STIM1) en pacientes con leucemia mieloide crónica. J Clin Oncol. 2017;35(3):298-305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
10. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Seguridad y eficacia del cese de imatinib en pacientes con LMC con enfermedad mínima residual estable e indetectable: resultados del estudio TWISTER. Blood. 2013;122(4):515-522. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
11. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuación de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa en la leucemia mieloide crónica (EURO-SKI): un análisis provisional preespecificado de un ensayo prospectivo, multicéntrico y no aleatorizado. Lancet Oncol. 2018;19(6):747-757. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
12. Atallah E, Schiffer CA, Radich JP, et al. Resultados del estudio estadounidense Life after Stopping TKIs (LAST). Blood. 2017;130(suppl 1; abstr 2903). bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/2903.
13. Ross DM, Masszi T, Gómez Casares MT, et al. Remisión duradera sin tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica tras nilotinib de primera línea: actualización de 96 semanas del estudio ENESTfreedom. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945-954. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
14. Mahon F, Boquimpani C, Kim D, et al. Remisión libre de tratamiento tras el tratamiento con nilotinib de segunda línea en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica: resultados de un estudio abierto de fase 2 de un solo grupo. Ann Intern Med. 2018;168(7):461-470. doi: 10.7326/M17-1094.
15. Radich JP, Masszi T, Casares MTG, et al. Remisión libre de tratamiento (TFR) a largo plazo tras nilotinib de primera línea (1L) en pacientes (pts) con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-CP): Resultados de 144 semanas de ENESTfreedom. J Clin Oncol. 2018;36(suppl 15; abstr 7063). meetinglibrary.asco.org/record/162454/abstract.
16. Mahon F, Boquimpani C, Takahashi N, et al. Remisión libre de tratamiento (TFR) a largo plazo en pacientes (pts) con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CML-CP) tras suspender nilotinib de segunda línea (2L): Resultados de 144 semanas de ENESTop. J Clin Oncol. 2018;36(suppl 15; abstr 7003). meetinglibrary.asco.org/record/161736/abstract.
17. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon FX. El concepto de remisión sin tratamiento en la leucemia mieloide crónica. Leukemia. 2016;30(8):1638-1647. doi: 10.1038/leu.2016.115.

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