ADVERTENCIAS
Se incluye como parte de la sección PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Reacciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrosis epidérmica tóxica
Se han notificado erupciones cutáneas graves que han requerido hospitalización e interrupción del tratamiento en asociación con el uso deNUVIGIL (armodafinilo) o modafinilo (la mezcla racémica de los enantiómeros S y R).
NUVIGIL no se ha estudiado en pacientes pediátricos en ningún contexto y no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos para ninguna indicación.
En los ensayos clínicos de modafinilo, la incidencia de erupción cutánea que dio lugar a la interrupción fue de aproximadamente el 0.8% (13 por cada 1.585) en pacientes pediátricos (edad < 17 años); estas erupciones incluyeron 1 caso de posible síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y 1 caso de aparente reacción de hipersensibilidad multiorgánica/ erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Varios de los casos se asociaron con fiebre y otras anomalías (por ejemplo, vómitos, leucopenia). El tiempo medio hasta la aparición de la erupción que provocó la interrupción fue de 13 días. No se observaron casos de este tipo entre los 380 pacientes pediátricos que recibieron placebo.
Se han notificado llagas en la piel y en la boca, ampollas y úlceras con modafinilo y NUVIGIL en el ámbito de la postcomercialización.En algunos casos se ha notificado la reaparición de signos y síntomas de reacciones dermatológicas graves después de la recaída.
Se han notificado casos raros de erupciones cutáneas graves o potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), en adultos y niños en la experiencia mundial posterior a la comercialización de modafinilo y NUVIGIL.
No hay factores, incluyendo la duración del tratamiento, que se conozcan para predecir el riesgo de aparición o la gravedad de las erupciones cutáneas asociadas con modafinilo o NUVIGIL. En los casos en los que se notificó el tiempo de aparición, la erupción grave se produjo entre 1 día y 2 meses después del inicio del tratamiento, pero se han notificado casos aislados de reacciones dermatológicas graves con síntomas que comenzaron después de un tratamiento prolongado (p. ej, 3 meses).
Aunque también se producen erupciones benignas con NUVIGIL, no es posible predecir de forma fiable qué erupciones serán graves.En consecuencia, NUVIGIL debe interrumpirse al primer signo de erupción, llagas en la piel o en la boca, o ampollas o ulceración, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el medicamento. La interrupción del tratamiento puede no evitar que una erupción se convierta en una amenaza para la vida o en una discapacidad o desfiguración permanente.
Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/Hipersensibilidad multiorgánica
El DRESS, también conocido como hipersensibilidad multiorgánica, se ha notificado con NUVIGIL. El DRESS se presenta típicamente, aunque no de forma exclusiva, con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o hinchazón facial, en asociación con la afectación de otros sistemas orgánicos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, que a veces se asemejan a una infección viral aguda. La eosinofilia suele estar presente. Este trastorno es variable en su expresión, y otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar involucrados. Es importante tener en cuenta que las primeras manifestaciones de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente.
Se ha notificado un caso mortal de DRESS que se produjo en estrecha asociación temporal (3 semanas) con el inicio del tratamiento con NUVIGIL en el ámbito de la postcomercialización. Además, se han producido reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, incluyendo al menos un caso mortal en la experiencia posterior a la comercialización, en estrecha asociación temporal (tiempo medio de detección 13 días; rango 4-33) con el inicio del modafinilo. Aunque ha habido un número limitado de informes, las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica pueden dar lugar a la hospitalización o poner en peligro la vida.
Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad multiorgánica, se debe interrumpir el uso de NUVIGIL. Aunque no hay informes de casos que indiquen una sensibilidad cruzada con otros medicamentos que produzcan este síndrome, la experiencia con medicamentos asociados a la hipersensibilidad multiorgánica indicaría que esto es una posibilidad.
Reacciones de angioedema y anafilaxia
Con NUVIGIL se ha observado angioedema e hipersensibilidad (con erupción, disfagia y broncoespasmo). Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan el tratamiento e informen inmediatamente a su médico de cualquier signo o síntoma que sugiera angioedema o anafilaxia (por ejemplo, hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua o laringe; dificultad para tragar o respirar; ronquera).
Somnolencia persistente
Los pacientes con niveles anormales de somnolencia que tomenNUVIGIL deben ser advertidos de que su nivel de vigilia puede no volver a ser normal. Los pacientes con somnolencia excesiva, incluidos los que toman NUVIGIL, deben ser reevaluados frecuentemente en cuanto a su grado de somnolencia y, si es apropiado, se les debe aconsejar que eviten conducir o cualquier otra actividad potencialmente peligrosa. Los prescriptores también deben ser conscientes de que los pacientes pueden no reconocer la somnolencia o el sueño hasta que se les pregunte directamente sobre la somnolencia o el sueño durante actividades específicas.
Síntomas psiquiátricos
En los ensayos controlados de NUVIGIL previos a la aprobación de la narcolepsia, la AOS y los trastornos del sueño, la ansiedad, la agitación, el nerviosismo y la irritabilidad fueron motivos de interrupción del tratamiento con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron NUVIGIL en comparación con el placebo (NUVIGIL 1,2% y placebo 0,3%). La depresión también fue un motivo de interrupción del tratamiento más a menudo en los pacientes que recibieron NUVIGIL en comparación con el placebo (NUVIGIL 0,6% y placebo 0,2%). En los ensayos clínicos se observaron casos de ideación suicida.
Se debe tener precaución cuando se administra NUVIGIL a pacientes con antecedentes de psicosis, depresión o manía. Si se desarrollan síntomas psiquiátricos en asociación con la administración de NUVIGIL, considere la posibilidad de interrumpir NUVIGIL.
Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con modafinilo. Modafinilo y NUVIGIL (armodafinilo) están muy estrechamente relacionados. Por lo tanto, se espera que la incidencia y el tipo de síntomas psiquiátricos asociados con NUVIGIL sean similares a la incidencia y el tipo de estos acontecimientos con modafinilo.
Las reacciones adversas posteriores a la comercialización asociadas con el uso de NUVIGIL, algunas de las cuales han dado lugar a la hospitalización, han incluido manía, delirios, alucinaciones, ideación suicida y agresividad. Muchos, pero no todos, los pacientes que desarrollaron reacciones adversas psiquiátricas tenían antecedentes psiquiátricos. En estos casos, las dosis diarias totales de NUVIGIL comunicadas oscilaron entre 50 mg y 450 mg, lo que incluye dosis por debajo y por encima de las recomendadas.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
Aunque no se ha demostrado que NUVIGIL produzca un deterioro funcional, cualquier medicamento que afecte al sistema nervioso central (SNC) puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de manejar un automóvil u otra maquinaria peligrosa hasta que se tenga la certeza razonable de que el tratamiento con NUVIGIL no afectará negativamente a su capacidad para realizar dichas actividades.
Eventos cardiovasculares
En los estudios clínicos de modafinilo, se observaron reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo dolor en el pecho, palpitaciones, disnea y cambios isquémicos transitorios en las ondas T del ECG en tres sujetos en asociación con prolapso de la válvula mitral o hipertrofia ventricular izquierda. Se recomienda que los comprimidos de NUVIGIL no se utilicen en pacientes con antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda o en pacientes con prolapso de la válvula mitral que hayan experimentado el síndrome de prolapso de la válvula mitral al recibir previamente estimulantes del SNC. Los hallazgos sugestivos del síndrome de prolapso de la válvula mitral incluyen, entre otros, cambios en el ECG, dolor torácico o arritmia. Si se produce una nueva aparición de cualquiera de estos hallazgos, considere la posibilidad de realizar una evaluación cardíaca.
La monitorización de la presión arterial en los ensayos controlados a corto plazo ( ≤ 3 meses) previos a la aprobación del AOS, el SWD y la narcolepsia mostraron pequeños aumentos medios de la presión arterial sistólica y diastólica en los pacientes que recibieron NUVIGIL en comparación con el placebo (1,2 a 4,3 mmHg en los distintos grupos experimentales). También hubo una proporción ligeramente mayor de pacientes con NUVIGIL que requirieron un nuevo o mayor uso de medicamentos antihipertensivos (2,9%) en comparación con los pacientes con placebo (1,8%). En los ensayos controlados previos a la aprobación se produjo un pequeño, pero constante, aumento medio de la frecuencia del pulso con respecto al placebo. Este aumento varió de 0,9 a 3,5 BPM. Un mayor control de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial puede ser apropiado en los pacientes que toman NUVIGIL. Se debe tener precaución cuando se prescriba NUVIGIL a pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
Reacciones dermatológicas graves
Avise a los pacientes y a los cuidadores sobre el riesgo de reacciones cutáneas graves potencialmente mortales. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden indicar una reacción cutánea grave. Indique a los pacientes que interrumpan la administración de NUVIGIL y que consulten inmediatamente con su médico si se produce una reacción cutánea como una erupción cutánea, llagas en la boca, ampollas o descamación de la piel durante el tratamiento con NUVIGIL.
DRESS/hipersensibilidad multiorgánica
Informe a los pacientes de que una fiebre asociada a signos de afectación de otros sistemas orgánicos (por ejemplo, erupción cutánea, linfadenopatía, disfunción hepática) puede estar relacionada con el medicamento y debe ser comunicada a su proveedor de atención médica inmediatamente.
Angioedema y reacciones anafilácticas
Avise a los pacientes de los síntomas que pueden poner en peligro su vida y que sugieren angioedema (como urticaria, dificultad para tragar o respirar, ronquera o hinchazón de la cara, los ojos, los labios o la lengua) que pueden producirse con NUVIGIL. Indíqueles que interrumpan la administración de NUVIGIL y que informen inmediatamente de estos síntomas a su profesional sanitario.
Advierta a los pacientes que el tratamiento con NUVIGIL no eliminará su tendencia anormal a quedarse dormidos. Aconseje a los pacientes que no deben alterar su comportamiento previo con respecto a actividades potencialmente peligrosas (por ejemplo, conducir, manejar maquinaria) u otras actividades que requieran niveles apropiados de vigilia, hasta que y a menos que se haya demostrado que el tratamiento con NUVIGIL produce niveles de vigilia que permiten dichas actividades. Aconseje a los pacientes que NUVIGIL no es un sustituto del sueño.
Continuación de tratamientos previamente prescritos
Informe a los pacientes que puede ser crítico que continúen tomando sus tratamientos previamente prescritos (por ejemplo, los pacientes con SAO que reciben CPAP deben seguir haciéndolo).
Síntomas psiquiátricos
Aconseje a los pacientes que dejen de tomar NUVIGIL y que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si experimentan, depresión, ansiedad o signos de psicosis o manía.
Embarazo
Informe a las mujeres de que existe un registro de exposición al embarazo que controla los resultados del embarazo en mujeres expuestas a NUVIGIL durante el mismo.
Mujeres con potencial reproductivo
Advertir a las mujeres sobre el posible aumento del riesgo de embarazo al utilizar anticonceptivos hormonales (incluyendo anticonceptivos de depósito o implantes) con NUVIGIL y aconsejar a las mujeres que estén utilizando un método anticonceptivo hormonal que utilicen un método de barrera adicional o un método anticonceptivo alternativo no hormonal durante el tratamiento con NUVIGIL y durante un mes después de la interrupción de NUVIGIL.
Medicación concomitante
Aconseje a los pacientes que informen a su médico si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento con o sin receta médica, debido al potencial de interacción entre NUVIGIL y otros medicamentos.
Alcohol
Aconseje a los pacientes que no se ha estudiado el uso de NUVIGIL en combinación con el alcohol. Aconseje a los pacientes que es prudente evitar el alcohol mientras toman NUVIGIL.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Carcinogénesis
En un estudio de carcinogenicidad en ratones, se administró armodafinilo (R-modafinilo) a dosis orales de hasta 300 mg/kg/día en machos y 100 mg/kg/día en hembras durante aproximadamente dos años, no se observaron efectos tumorales.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas se administró modafinilo (una mezcla de R y S-modafinilo) a dosis orales de hasta 60 mg/kg/día durante dos años; no se observaron efectos tumorales.
En las dosis más altas estudiadas en ratones y ratas, las exposiciones plasmáticas de modafinilo (AUC) fueron inferiores a las de los seres humanos en la MRHD deNUVIGIL (250 mg/día).
Mutagénesis
El armodafinilo fue negativo en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro y en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos.
El modafinilo fue negativo en una serie de ensayos in vitro (a saber,mutación inversa bacteriana, linfoma tk de ratón, aberración cromosómica en linfocitos humanos, transformación celular en células embrionarias de ratón BALB/3T3) o en ensayos in vivo (micronúcleos de médula ósea de ratón).
Deterioro de la fertilidad
No se realizó un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano (hasta la implantación) con armodafinilo solo.
La administración oral de modafinilo (dosis de hasta 480mg/kg/día) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento, y continuando en las hembras hasta el día 7 de la gestación, produjo un aumento en el tiempo de apareamiento en la dosis más alta; no se observaron efectos en otros parámetros de fertilidad o reproductivos. La dosis sin efecto de 240 mg/kg/día se asoció con un AUC de armodafinilo en plasma inferior al de los seres humanos con la MRHD de NUVIGIL.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de embarazo
Existe un registro de exposición al embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a NUVIGIL durante el embarazo. Se anima a los profesionales sanitarios a que inscriban a las pacientes embarazadas, o las mujeres embarazadas pueden inscribirse ellas mismas en el registro llamando al 1-866-404-4106.
Resumen de riesgos
Los limitados datos disponibles sobre el uso de armodafinilo en mujeres embarazadas son insuficientes para informar sobre el riesgo asociado al medicamento de resultados adversos en el embarazo. Se han notificado casos de restricción del crecimiento intrauterino y de aborto espontáneo en asociación con armodafinilo y modafinilo. Aunque la farmacología de armodafinilo no es idéntica a la de los simpaticomiméticos, armodafinilo comparte algunas propiedades farmacológicas con esta clase. Algunos simpaticomiméticos se han asociado a la restricción del crecimiento intrauterino y a los abortos espontáneos.
En los estudios de reproducción animal de armodafinilo (R-modafinilo) y modafinilo (una mezcla de R y S-modafinilo) llevados a cabo en ratas embarazadas (armodafinilo, modafinilo) y conejos (modafinilo) durante la organogénesis, se observaron evidencias de toxicidad en el desarrollo (aumento de la mortalidad embriofetal y de las crías, disminución del crecimiento fetal) a exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes.
Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos en animales
La administración oral de armodafinilo (60, 200 o 600mg/kg/día) a ratas preñadas a lo largo de la organogénesis dio lugar a una disminución del peso corporal del feto y a un aumento de la incidencia de variaciones fetales indicativas de retraso en el crecimiento a la dosis más alta, que también fue tóxica para la madre. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad del desarrollo embriofetal en la rata (200 mg/kg/día) se asoció con una exposición plasmática al armodafinilo (AUC) inferior a la de los humanos con la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de NUVIGIL (250 mg/día).
El modafinilo (50, 100 o 200 mg/kg/día) administrado por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la organogénesis produjo un aumento de las reabsorciones y una mayor incidencia de variaciones fetales a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad en el desarrollo embriofetal (100 mg/kg/día) se asoció con un AUC de armodafinilo en plasma menor que el de los seres humanos en elMRHD de NUVIGIL. Sin embargo, en un estudio posterior con ratas de hasta 480 mg/kg/día demodafinilo, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal.
En un estudio en el que se administró modafinilo (45, 90 o 180 mg/kg/día)por vía oral a conejas preñadas durante la organogénesis, la muerte embriofetal aumentó con la dosis más alta. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad en el desarrollo (100 mg/kg/día) se asoció con un AUC de armodafinilo en plasma inferior al de los seres humanos con la MRHD de NUVIGIL.
La administración de modafinilo a ratas durante la gestación y la lactancia a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día dio lugar a una disminución de la viabilidad de las crías a dosis superiores a 20 mg/kg/día, una dosis que dio lugar a un AUC de armodafinilo en plasma inferior al de los seres humanos en la MRHD de NUVIGIL. No se observaron efectos sobre el desarrollo postnatal y los parámetros neuroconductuales en las crías supervivientes.
Lactancia
Resumen de riesgos
No existen datos sobre la presencia de armodafinilo o sus metabolitos en la leche humana, los efectos en el lactante o el efecto de este medicamento en la producción de leche. El modafinilo estaba presente en la leche de las ratas cuando los animales fueron dosificados durante el periodo de lactancia. Deben tenerse en cuenta los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna, junto con la necesidad clínica de la madre de utilizar modafinilo y cualquier efecto adverso potencial del modafinilo o de la enfermedad materna subyacente sobre el niño amamantado.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse cuando se utilizan con NUVIGIL y durante un mes después de la interrupción del tratamiento. Aconsejar a las mujeres que utilizan un método anticonceptivo hormonal que utilicen un método de barrera adicional o un método anticonceptivo no hormonal alternativo durante el tratamiento con NUVIGIL y durante un mes después de la interrupción del tratamiento con NUVIGIL.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Se ha observado una erupción grave en pacientes pediátricos que recibían modafinilo.
Uso geriátrico
En pacientes de edad avanzada, la eliminación de armodafinilo y sus metabolitos puede reducirse como consecuencia del envejecimiento. Por lo tanto, se debe considerar el uso de dosis más bajas y una estrecha vigilancia en esta población.
Deterioro hepático
La dosis de NUVIGIL debe reducirse en pacientes con deterioro hepático grave.