Las benzodiazepinas se utilizan ampliamente en medicina para tratar la ansiedad y el insomnio. Son sustancias sintéticas que normalmente se presentan en forma de comprimidos y cápsulas de fabricación farmacéutica y, ocasionalmente, en forma de inyectables. Actúan como depresores del sistema nervioso central (SNC). El clordiazepóxido (Librium®) fue el primero que se sintetizó en 1957 y se introdujo en la medicina en 1961. Las benzodiacepinas están bajo control internacional.
Química
El nombre completamente sistemático (IUPAC) del núcleo del grupo de las benzodiacepinas (CAS 12794-10-4) es 2,3-diazabicicloundeca-3,5,7,9,11pentaeno. Los diferentes fármacos tienen distintos sustituyentes en este esqueleto básico.
El tiazepam (CAS 439-14-5) es una de las benzodiacepinas más conocidas (Valium®). Según la IUPAC, el nombre sistemático completo es 9-cloro-2-metil-6-fenil-2,5-diazabicicloundeca-5,8, 10,12-tetraen-3-ona o 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona.
Estructura molecular: Diazepam
Fórmula molecular: C16H13CIN2O
Peso molecular: 284,7
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Forma física
Tabletas, cápsulas, inyectables (por ejemplo, diazepam, lorazepam, midazolam), supositorios.
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Farmacología
Las benzodiacepinas son un grupo de depresores del SNC que inducen sensaciones de calma (ansiolisis), somnolencia y sueño. Actúan facilitando la unión del neurotransmisor inhibidor GABA en varios receptores GABA en todo el SNC. Debido a que tienen una menor tendencia a causar una depresión del SNC potencialmente mortal en comparación con fármacos anteriores como los barbitúricos, las benzodiacepinas se utilizan ampliamente en medicina para el tratamiento de la ansiedad (ansiolíticos) y del insomnio (sedantes/hipnóticos), así como de otras afecciones psicológicas como los ataques de pánico y los trastornos de pánico. No existe una división clara entre ansiolíticos e hipnóticos, ya que la mayoría de los ansiolíticos inducen el sueño si se toman por la noche y la mayoría de los hipnóticos sedan si se toman durante el día.
Las distintas benzodiacepinas varían en cuanto a la velocidad con la que se metabolizan hasta convertirse en formas farmacológicamente activas y, sobre todo, en cuanto a su vida media (véase la Tabla 1): los fármacos de acción corta tienen una vida media inferior a 24 horas, por ejemplo, el midazolam.Por ejemplo, el midazolam; los compuestos de acción intermedia, como el nitrazepam, tienen vidas medias superiores a 24 horas, mientras que los compuestos de acción prolongada, como el diazepam, tienen vidas medias superiores a 48 horas. Estas vidas medias varían entre los individuos, y los ancianos tienden a eliminar estos fármacos mucho más lentamente. Por lo tanto, corren un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios como somnolencia, ataxia (tambaleo al andar), confusión mental, deterioro del juicio y amnesia anterógrada. Existe un riesgo significativamente mayor de efectos adversos en los ancianos, como caídas, disminución de la función cognitiva y deterioro de la conducción, aunque este último no se limita a los ancianos. Los estudios de prevalencia europeos muestran que, excluyendo el alcohol, las benzodiacepinas son, junto con el cannabis, las sustancias psicoactivas más prevalentes en la población conductora. Los estudios experimentales demuestran que estos fármacos deterioran la capacidad de conducción y que, cuando se consume también alcohol, aumenta significativamente el riesgo de verse implicado o ser responsable de un accidente de tráfico.
La intoxicación por benzodiacepinas puede estar asociada a la desinhibición del comportamiento, lo que puede dar lugar a un comportamiento hostil o agresivo. Este efecto es quizás más común cuando las benzodiacepinas se toman en combinación con el alcohol. El uso combinado de alcohol y benzodiacepinas también aumenta el riesgo de una sobredosis mortal porque ambos actúan como depresores del SNC. Una interacción fatal similar puede ocurrir cuando se toman opiáceos con benzodiacepinas como parte de un patrón de policonsumo. Un número importante de consumidores problemáticos de drogas ingieren, esnifan o se inyectan altas dosis de benzodiacepinas para potenciar los efectos euforizantes de los opiáceos o para minimizar los efectos desagradables de los psicoestimulantes. El informe anual del OEDT sobre el estado del problema de las drogas en Europa destaca el hecho de que el uso concomitante de benzodiacepinas y opiáceos es un importante factor de riesgo en las muertes relacionadas con las drogas. Aparte del mayor riesgo de sobredosis mortales, también se producen las habituales enfermedades específicas de la inyección, como daños en los tejidos, gangrena y transmisión del VIH y la hepatitis C, si se inyectan las drogas.
También existe el riesgo de que se desarrolle una dependencia cruzada a las benzodiacepinas. Desde el punto de vista médico, las benzodiacepinas sólo deberían utilizarse para el alivio a corto plazo de la ansiedad o el insomnio grave e incapacitante. Esto se debe a que la tolerancia y la dependencia pueden producirse a las pocas semanas de iniciarse su uso. Los signos y síntomas de abstinencia pueden clasificarse como mayores o menores, como los del síndrome del alcohol. Según esta clasificación, los síntomas menores incluyen ansiedad, insomnio y pesadillas. Los síntomas mayores incluyen alteraciones de la percepción, psicosis, hiperpirexia y convulsiones potencialmente mortales.
Tabla 1: Lista de benzodiacepinas bajo control internacional
| Nombre | Duración de la acción | Nombre comercial principal | Número CAS |
|
Sedantes/hipnóticos |
|||
| Brotizolam | Cortocircuito | Lendormin® | 57801-81-7 |
| Estazolam | Intermedio | Pro-Som® | 29975-16-4 |
| Flunitrazepam | Corto/Intermedio | Rohypnol® | 1622-62-4 |
| Flurazepam | Largo | Dalmane® | 17617-23-1 |
| Haloxazolam | Largo | Somelin® | 59128-97-1 | Loprazolam | Intermedio | Dormonoct ® | 61197-73-7 |
| Lormetazepam | Short | Noctamid® | 848-75-9 |
| Midazolam | Short | Versed® | 59467-70-8 |
| Nimetazepam | Largo | Erinin® | 2011-67-8 | Nitrazepam | Intermedio | Mogadon® | 146-22-5 |
| Temazepam | Short | Normison® | 846-50-4 |
| Triazolam | Short | Halcion® | 28911-01-5 |
|
Ansiolíticos |
|||
| Alprazolam | Corta | Xanax® | 20981-97-7 |
| Bromazepam | Largo | Lexotan® | 1812-30-2 | Camazepam | Albego® | 36104-80-2 | Chlordiazepoxide | Long | Librium® | 438-41-5 | Clobazam | Long | Frisium® | 22316-47-8 |
| Clonazepam | Intermedio | Rivotril® | 1622-61-3 |
| Clorazepate | Long | Tranxene® | 57109-90-7 |
| Clotiazepam | Short | Trecalmo® | 33671-46-7 |
| Cloxazolam | Largo | Sepazon® | 24166-13-0 | Delorazepam | Largo | En® | 2894-67-9 |
| Diazepam | Largo | Valium® | 439-14-5 |
| Hoflazepato de etilo | Largo | Meilax® | 29177-84-2 |
| Fludiazepam | Short | Erispan® | 3900-31-00 | Halazepam | Largo | Pacinone® | 23092-17-3 | Ketazolam | Largo | Anseren® | 27223-49-1 | Lorazepam | Corto/Intermedio | Ativan® | 846-49-1 |
| Medazepam | Largo | Nobrium® | 2898-12-6 |
| Nordazepam | Long | Stilny® | 1088-11-5 |
| Oxazepam | Corto | Serax® | 604-75-1 |
| Oxazolam | Largo | Tranquit® | 27167-30-2 |
| Pinazepam | Long | Domar® | 52463-83-9 | Prazepam | Largo | Centrax® | 2955-38-6 | Tetrazepam | Short | Clinoxan® | 10379-14-3 |
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Benzodiacepinas, agresiones sexuales y otros delitos
El flunitrazepam (Rohypnol®) es la benzodiacepina más comúnmente vinculada por los medios de comunicación a las agresiones sexuales facilitadas por drogas, más comúnmente conocidas como «violaciones en citas». Sin embargo, la toxicología forense demuestra que sólo un número muy reducido de estas agresiones implica realmente el uso de flunitrazepam. Varios estudios, citados en la ficha técnica del OEDT sobre Agresiones sexuales facilitadas por drogas o alcohol (OEDT 2008), sugieren que el alcohol y otras benzodiacepinas son un problema subestimado en estos casos. Otros trabajos han identificado el uso encubierto de benzodiacepinas para facilitar el robo. Los análisis forenses no pueden distinguir de forma inequívoca entre el uso deliberado y encubierto de bebidas y el uso voluntario o recetado de benzodiacepinas, aunque algunas formas de análisis del cabello pueden distinguir el uso regular a largo plazo de una sola ingesta.
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Síntesis
La síntesis de las benzodiacepinas es realizada por la industria farmacéutica y química, a menudo utilizando métodos patentados. Mientras que la mayor parte de las benzodiacepinas se fabrican de forma farmacéutica, la información que aparece en los sitios web de Internet describe una serie de rutas para producir diazepam utilizando como precursores el 5-cloro-N-metil-isatoanhídrido y la 2-amino-5-clorobenzofenona.
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Modo de uso
Las benzodiacepinas se suelen ingerir en forma de comprimidos, pero se pueden inyectar tanto con fines médicos como no médicos, y hay algunos informes sobre el uso indebido intranasal (esnifado).
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Otros nombres
Existen numerosos sinónimos y nombres propios para las 35 benzodiacepinas sometidas a control internacional. Cuando se introdujeron originalmente, se denominaron de forma engañosa tranquilizantes «menores» para distinguirlos de los tranquilizantes «mayores» utilizados como antipsicóticos.
Los términos de los usuarios incluyen: benzos, blues/blueys, tranx, roche’s, mother’s little helpers, duck eggs (temazepam), roofies (Rohypnol®), V’s, y muchos otros.
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Análisis
La mayoría de las benzodiacepinas, incluido el diazepam, dan un color anaranjado con una mezcla de formaldehído y ácido sulfúrico concentrado cuando se calientan a 100° C durante 1 minuto (es una variante de la prueba de Marquis, en la que se aplica calor). El flunitrazepam da un color rosa. Las benzodiacepinas también dan un color púrpura rojizo o rosa en la prueba de Zimmerman. El espectro de masas del diazepam muestra un ion principal a m/z = 256 y otros a 283, 284, 285, 257, 255, 258 y 286. Los iones principales del temazepam (peso molecular 300,7) están en 271, 273, 300 y 272, mientras que los del flunitrazepam (peso molecular 313,28) están en 285, 312, 313 y 286. Utilizando la cromatografía de gases-espectrometría de masas, el límite de detección del diazepam en sangre es de 0,2-20 µg/L. Con cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas el límite en suero u orina es de 2 µg/L.
Las concentraciones terapéuticas típicas son de 0,1-1,0 mg/L, mientras que los efectos tóxicos se producen a niveles superiores a 1,5 mg/L. Pueden producirse muertes (raras cuando se trata de una sola droga) a niveles superiores a 5 mg/L.
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Estado de control
Treinta y tres benzodiacepinas fueron incluidas en la Lista IV del Convenio de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 en 1984 (Tabla 1). Posteriormente se añadieron a la Lista el midazolam (1990) y el brotizolam (1995). En 1995, el flunitrazepam (CAS 1622-62-4) fue transferido de la Lista IV a la Lista III porque la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) declaró que era una de las benzodiacepinas más utilizadas y debido a su frecuente desviación hacia el mercado ilícito.
El fenazepam (fenazepam) (CAS 51753-57-2), que se utiliza en la práctica médica en algunos países fuera de la Unión Europea, no está catalogado en el Convenio de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971.
Disponibilidad de benzodiacepinas farmacéuticas
La JIFE informó de que, en 2006, la producción lícita total de benzodiacepinas en el mundo ascendió al menos a 180 toneladas métricas, de las cuales 56 toneladas eran de diazepam. Italia (32 %), India (19 %), China (11 %) y Alemania (10 %) fueron los principales fabricantes entre 1997 y 2006.
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