La trombocitopenia inmunomediada canina (PTI) es un trastorno clínico común en el que las plaquetas son destruidas por anticuerpos específicos antiplaquetarios en la circulación o a nivel de la médula ósea (1). Esto puede provocar una hemorragia excesiva o espontánea cuando el recuento de plaquetas es inferior a 30 000 o 50 000/μL. La destrucción de plaquetas mediada por el sistema inmunitario puede clasificarse como primaria, cuando la destrucción inmunitaria se produce sin ninguna causa subyacente, o secundaria, cuando se produce debido a una fuente subyacente, como una neoplasia, un tratamiento farmacológico, una infección parasitaria o una transfusión de sangre (1-3).
Dado que la PTI primaria es un diagnóstico de exclusión, el estudio clínico puede ser largo y costoso. Los propietarios de mascotas a menudo dudan en buscar una derivación sin conocer el coste de las pruebas de diagnóstico, lo que implica el tratamiento y el pronóstico, incluida la probabilidad de recaída. Estudios retrospectivos anteriores han informado de una supervivencia razonable a corto plazo (del 74% al 97%), pero con una tasa de recaída de hasta el 58% (1,4-6).
Aunque los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento de la PTI primaria, se han administrado terapias complementarias que incluyen otros fármacos inmunosupresores como la azatioprina, la ciclosporina, la inmunoglobulina humana intravenosa (hIVIg) y la vincristina en combinación con los corticosteroides (7). Un estudio reciente también informó sobre el uso exitoso de micofenolato mofetil como tratamiento de agente único para la PTI en 5 perros, destacando la diversidad de protocolos utilizados en el tratamiento de la PTI canina primaria (8). Dado que no existe un protocolo de tratamiento estándar, es habitual iniciar la terapia con un corticosteroide solo, e introducir agentes adicionales en función de la gravedad de la enfermedad (es decir, la extensión de la hemorragia), el tamaño del perro o la mala respuesta a los corticosteroides. Muchos estudios han evaluado diversos protocolos de tratamiento para intentar mejorar el resultado de los pacientes; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado que ninguna combinación mejore significativamente la supervivencia o prevenga la recaída (1,7-12).
El objetivo de nuestro estudio era determinar si había una diferencia en el resultado entre el uso de corticosteroides solos en comparación con los corticosteroides más un tratamiento adicional. El resultado se evaluó en función de la probabilidad de supervivencia hasta el alta y el riesgo de recaída. También nos interesaba comparar nuestros resultados con los de un estudio retrospectivo anterior realizado en nuestra institución hace más de 30 años. Mediante la evaluación de los 2 conjuntos de datos, nos propusimos determinar si había algún cambio en la población de pacientes, el protocolo de tratamiento, el resultado o la recaída en las últimas 3 décadas (13).
Este estudio se llevó a cabo en el Centro Médico Veterinario (VMC), en el Western College of Veterinary Medicine de la Universidad de Saskatchewan, un hospital universitario que da servicio tanto a los casos de primera opinión como a los de derivación de la PTI primaria. Se revisaron las historias clínicas desde abril de 2000 hasta octubre de 2013 para identificar a los pacientes diagnosticados de PTI primaria. Los criterios de inclusión fueron una historia clínica completa, trombocitopenia (≤ 75 000 plaquetas), y ningún antecedente de tratamientos recientes o actuales que hayan sido documentados previamente como causantes de PTI secundaria, tales como terapia farmacológica, transfusión de productos sanguíneos, administración de vacunas, diversas neoplasias, otras enfermedades autoinmunes y agentes infecciosos. En todos los pacientes incluidos en este estudio se realizó un estudio diagnóstico completo que incluía un recuento sanguíneo (celular) completo, un recuento manual de plaquetas, un perfil bioquímico sérico, un análisis de orina y un diagnóstico por imagen (radiografías torácicas y ecografía abdominal) para descartar una enfermedad sistémica. Se identificaron las historias clínicas incompletas como aquellas que no incluían un examen físico completo, un examen diagnóstico completo como se ha identificado anteriormente, o que carecían de un recuento manual de plaquetas confirmado.
Los datos recogidos de las historias clínicas incluían la señalización, la queja de presentación, los hallazgos del examen físico, el hemograma, el perfil bioquímico sérico, el análisis de orina, otros resultados de pruebas diagnósticas de laboratorio aplicables (por ejemplo, (por ejemplo, la prueba de Coombs, los tiempos de coagulación y las biopsias), los resultados de las imágenes médicas, el protocolo de tratamiento, el coste asociado al tratamiento hospitalario, la supervivencia hasta el alta y los antecedentes documentados de recaída. Debido a que se han identificado enfermedades comunes transmitidas por garrapatas que causan trombocitopenia con una prevalencia extremadamente baja en nuestra área geográfica (Alberta, Saskatchewan y Manitoba, Canadá) no se requirieron pruebas serológicas ni moleculares de enfermedades infecciosas para su inclusión (Gaunt et al, observaciones no publicadas).
Los pacientes tratados en el VMC como pacientes intrahospitalarios o ambulatorios se clasificaron en 1 de 2 grupos en función del protocolo de tratamiento. Dado que se trataba de un estudio observacional retrospectivo, el protocolo de tratamiento se determinó a discreción del clínico que lo atendía en el momento de la presentación. Los factores que influyeron en la elección del tratamiento fueron, entre otros, el tamaño del paciente, las tendencias actuales en la literatura veterinaria, la gravedad de la enfermedad, las preferencias del cliente y las preocupaciones económicas. Los pacientes del Grupo 1 sólo recibieron un corticosteroide, incluyendo dexametasona intravenosa, prednisona oral o dexametasona intravenosa seguida de prednisona oral. Los pacientes con vómitos y los que no podían tomar la medicación oral fueron tratados al ingreso con dexametasona inyectable y con prednisona oral una vez que se habían resuelto los vómitos. Los pacientes del Grupo 2 recibieron un corticosteroide más un segundo tratamiento. Las terapias complementarias incluyeron azatioprina, ciclosporina, vincristina, leflunomida, hIVIG y esplenectomía. La supervivencia hasta el alta sólo se registró para los pacientes hospitalizados. Se identificó que los pacientes tenían una recaída de la PTI primaria si se documentaba un recuento de plaquetas confirmado de menos de 50 000/μL en un hemograma después de una respuesta inicial al tratamiento (es decir, un recuento de plaquetas de ≥ 200 000/μL).
Se utilizó un software disponible en el mercado (STATA12; StataCorp, College Station, Texas, Estados Unidos) para comparar la diferencia entre los grupos de tratamiento. Se utilizó una regresión logística exacta para comparar la supervivencia hasta el alta de los pacientes hospitalizados y el riesgo de recaída de los que respondían a la terapia inicial con seguimiento documentado entre los que recibían sólo esteroides y los que recibían esteroides más terapia complementaria tras ajustar por edad. El tiempo hasta la recaída se comparó entre los grupos de tratamiento mediante una prueba U de Mann-Whitney. Un P ≤ 0,05 se aceptó como estadísticamente significativo.
Se presentaron 58 casos de PTI primaria en el WCVM desde abril de 2000 hasta octubre de 2013. Diez casos se perdieron durante el seguimiento; otros 2 casos fueron diagnosticados de PTI primaria en el VMC, donde se hicieron recomendaciones de tratamiento pero no se iniciaron. Estos 12 casos no se incluyeron en el análisis estadístico para la supervivencia o la recaída, pero se incluyeron en las estadísticas descriptivas de los casos de PTI primaria. Treinta y un perros eran hembras (53%) y 27 (47%) eran machos. La edad de los perros afectados oscilaba entre 7 meses y 14 años (mediana: 7 años). La mayoría de los perros eran de raza pura (n = 35, 63%); ninguna raza estaba sobrerrepresentada en esta población. El peso corporal oscilaba entre 3,5 kg y 51,2 kg (mediana: 19,4 kg).
Las pruebas serológicas para Ehrlichia spp., Anaplasma spp. y Borrelia burgdorferi (ELISA, IDEXX SNAP® 4Dx®; IDEXX, Westbrook, Maine, EE.UU.) se registraron en 12 (21%) perros; todas fueron negativas incluso para el antígeno del gusano del corazón canino. No hubo evidencia de anemia hemolítica inmunomediada concurrente, definida por la presencia de autoagregación o esferocitosis en ninguno de los 58 casos. Sólo a 2 pacientes se les realizó una prueba de Coombs directa, y ambas fueron negativas. En ninguno de los pacientes se realizaron pruebas de anticuerpos antiplaquetarios porque esta prueba no está disponible en nuestra institución y no se considera específica para la PTI primaria (14).
En los 23 perros en los que se realizó una citología de médula ósea, 22 (96%) tenían evidencia de hiperplasia megacariocítica y 1 (4%) perro tenía hipoplasia megacariocítica. Los hallazgos de los estudios de imagen incluían anomalías en el hígado (11%) o el bazo (22%), patrones pulmonares indicativos de una posible hemorragia (7%) y líquido abdominal o pleural libre (18%).
El tiempo medio desde el inicio de la terapia hasta la recaída en los perros que sólo recibieron corticosteroides (mediana: 108 d, rango: 30 a 300 d, n = 4) no fue significativamente diferente al comunicado para los perros que recibieron corticosteroides con un segundo tratamiento (mediana: 177 d, rango: 28 a 455 d, n = 22) (P = 0.52).
Nuestros hallazgos son similares a los de un estudio retrospectivo anterior, que también encontró que el protocolo de tratamiento no tuvo un efecto significativo en la supervivencia hasta el alta (1). Mientras que un estudio prospectivo reciente que comparaba el tratamiento adjunto de la PTI canina con vincristina o hIVIG informó de que las terapias secundarias se asociaban con una rápida recuperación del recuento de plaquetas, el cese de los signos clínicos y la reducción de la estancia hospitalaria, el estudio no encontró una diferencia significativa en la supervivencia hasta el alta (12).
El riesgo de mortalidad antes del alta y la recaída posterior fueron equivalentes o ligeramente superiores en nuestro estudio que en otros estudios, incluido un estudio retrospectivo anterior sobre PTI realizado también en el WCVM hace casi 3 décadas (1,2,4-6,13). En otros estudios retrospectivos, las tasas de mortalidad han variado del 7% al 16% (1,6). El número de perros que experimentaron un episodio de recaída también varió en estudios anteriores, desde el 9% (este estudio incluyó perros diagnosticados de enfermedad transmitida por garrapatas) hasta el 26% (1,6). Ambas estimaciones fueron menores que el riesgo de recaída (39%) informado aquí.
Hay muchas explicaciones para las discrepancias en la supervivencia y el riesgo de recaída entre estos estudios. Dado que la PTI primaria es un diagnóstico de exclusión, existe la posibilidad de que se hayan incluido inadvertidamente perros con una causa definitiva de PTI (por ejemplo, una neoplasia subyacente). Generalmente se piensa que el diagnóstico de PTI primaria requiere la presencia de anticuerpos antiplaquetarios en combinación con la ausencia de evidencia de enfermedad o neoplasia concurrente. Sin embargo, la prueba de anticuerpos antiplaquetarios es poco específica para identificar la enfermedad primaria (14). Esta prueba no estaba disponible y no se realizó en ninguno de nuestros pacientes.
La inclusión de pacientes con enfermedad rickettsial confirmada en un estudio anterior (1) también podría explicar las diferencias con nuestros resultados. Aunque hay varias enfermedades rickettsiales que se sabe que causan trombocitopenia, la mayoría se reconocen raramente en nuestra zona debido al clima invernal extremo (Gaunt et al, observaciones no publicadas). El tratamiento con doxiciclina en menos del 50% de nuestros pacientes, en lugar del 100% que se esperaría en una zona donde estas enfermedades son más comunes, es una razón posible aunque poco probable de que nuestro riesgo de recaída fuera mayor. Una enfermedad rickettsial no diagnosticada y no tratada, como la anaplasmosis, podría dar lugar a una recaída de la PTI.
La elección del protocolo de tratamiento en nuestra institución fue a discreción del clínico que manejaba cada caso. Reconocemos que la decisión de utilizar una terapia adicional podría haberse visto afectada por la gravedad percibida o real de la enfermedad. Debido a la naturaleza observacional retrospectiva de este estudio, no pudimos definir completamente la gravedad clínica de la enfermedad de los pacientes u otros factores que podrían haber influido en las decisiones de tratamiento. Aunque es razonable suponer que los perros que estaban más estables habrían sido tratados sólo con un corticosteroide mientras que los más gravemente afectados recibieron una terapia adicional, esto no puede determinarse a partir de los datos disponibles en este estudio. Por último, la comunicación con el cliente en el momento del ingreso y durante el tratamiento en relación con el pronóstico y la tasa de recaída también podría haber influido en la decisión del propietario de aceptar el tratamiento o continuar con él.
Un estudio retrospectivo anterior realizado en nuestra institución y publicado en 1985 evaluó los casos de PTI canina, IMHA y PTI/IMHA concurrentes (síndrome de Evans) que se presentaron en el WCVM desde 1969 hasta 1983 (13). Se descubrió que el 73% de los perros con trombocitopenia tenían una enfermedad inmunitaria primaria, en lugar de tener una causa secundaria para su trombocitopenia. En el estudio anterior, las hembras estaban sobrerrepresentadas; este no fue el caso en nuestro estudio actual. La prednisona fue el tratamiento más común para la PTI tanto entonces como ahora, seguido de la azatioprina y la ciclosporina.
La supervivencia fue comparable en ambos estudios, con un 52% de los animales tratados vivos a la conclusión del estudio anterior, en comparación con el 74% en el estudio actual (tanto en pacientes internos como externos). El 48% de los pacientes del estudio retrospectivo anterior murieron o se les practicó la eutanasia, en comparación con el 27% de los pacientes internos de nuestro estudio. Más de 30 años después, el tiempo hasta > 100 000/μL de plaquetas fue muy similar en ambos estudios, 7,1 d en nuestro estudio frente a 8 d en el retrospectivo anterior. El riesgo de recaída en los pacientes tratados por PTI en el VMC entre 1969 y 1983 también fue similar, con un 41% de recaídas entre 1969 y 1983 y un 39% entre 2000 y 2013.
Estos son hallazgos interesantes, ya que es inusual tener estudios retrospectivos similares realizados en la misma institución con 30 años de diferencia. Estos hallazgos indican que la población que se presenta para la PTI canina primaria en nuestra institución no ha cambiado significativamente en las últimas 3 décadas. También parece que, a pesar de la importante investigación sobre el protocolo de tratamiento óptimo (fármacos, agentes inmunosupresores secundarios o intervenciones quirúrgicas), el riesgo de mortalidad, el tiempo para alcanzar 100 000/μL de plaquetas y el riesgo de recaída tampoco son sustancialmente diferentes. Se desconoce si esto es producto de nuestra ubicación única (es decir, la ausencia de rickettsiosis), de los protocolos de tratamiento más comunes utilizados, o si es realmente representativo de esta enfermedad y requiere más trabajos prospectivos. CVJ