En el ensayo controlado aleatorio que se publica en este número de Gut, Tack y sus colegas1 compararon el citalopram y el placebo en 23 pacientes con síndrome del intestino irritable (SII) durante un período de tratamiento inicial de seis semanas utilizando un diseño de grupos paralelos (véase la página 1095). La dosis de citalopram fue similar a la utilizada en el tratamiento de los trastornos depresivos, pero se excluyeron de este ensayo los pacientes con trastorno depresivo. Los resultados mostraron que el citalopram fue superior al placebo en términos de la medida de resultado primaria -días con dolor abdominal- y esta mejora no estuvo relacionada con el cambio en el estado de ánimo, el cambio en el patrón de las heces o el efecto del citalopram intravenoso en los umbrales de distensión rectal.
En general, este no fue un buen ensayo. El número total de medidas de resultado superó el número de sujetos del ensayo. La parte cruzada del ensayo se descontó porque los síntomas no volvieron a los valores iniciales después del primer período de tratamiento. No está nada claro cómo se seleccionaron los pacientes y, por tanto, si los resultados podrían generalizarse a poblaciones clínicas. Sin embargo, los puntos fuertes del estudio incluyen la alta tasa de participación a lo largo del ensayo y las mediciones combinadas de diario y cuestionario.
A pesar de las debilidades del diseño del ensayo, este informe es interesante debido a la escasez de ensayos aleatorios controlados con placebo de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el SII.2,3 En un ensayo de pacientes que no habían respondido a una dieta rica en fibra, Tabas et al. encontraron que una dosis baja de paroxetina era superior al placebo en términos de bienestar global, ansiedad relacionada con el SII, deseo de continuar con la medicación una vez finalizado el ensayo (antes de ser desenmascarado) y menor evitación de alimentos.4 La mejora en el bienestar global se encontró incluso entre los pacientes no deprimidos.
El otro estudio de Kuiken y cols. encontró que en 40 pacientes con SII no deprimidos, la fluoxetina no alteró significativamente el umbral de malestar en relación con el placebo, ni en los pacientes hipersensibles ni en los normosensibles. Sólo en los pacientes hipersensibles, la fluoxetina redujo significativamente las quejas de dolor abdominal sin alterar los síntomas gastrointestinales, el alivio global de los síntomas o los síntomas psicológicos.5
El ensayo de Tack y sus colegas1 proporciona información útil si examinamos sólo las medidas de resultado primarias a priori y dos de las secundarias declaradas al final de la comparación inicial de los grupos paralelos, es decir, antes de la parte cruzada del ensayo. Estos resultados muestran que el citalopram fue significativamente superior al placebo en la reducción de los días con dolor abdominal y de los días en que el SII repercutió en la vida diaria. La depresión también mejoró significativamente en el grupo de citalopram en comparación con el grupo de placebo, pero la mejora de los síntomas del SII no se asoció con una mejora del estado de ánimo.
Tomado en conjunto con los resultados anteriores, parece que los antidepresivos ISRS sí promueven el bienestar global en algunos pacientes con SII y, posiblemente, cierta mejora del dolor abdominal y de los síntomas intestinales, pero este efecto parece ser independiente de la mejora de la depresión. Hay varios mecanismos posibles que podrían explicar el efecto beneficioso del citalopram. Todos son independientes de un cambio en el estado de ánimo y, por lo tanto, podrían ser aplicables al estudio de Tack.
En primer lugar, la justificación del presente ensayo se basó en un hallazgo anterior de que el citalopram intravenoso disminuía la sensibilidad del colon a la distensión en voluntarios sanos.6 En el ensayo, el resultado del citalopram intravenoso no predijo el resultado, pero como ningún paciente volvió para someterse a más pruebas de distensión rectal después del tratamiento, no está claro si el citalopram oral durante seis semanas provocó un cambio en la función sensoriomotora del colon. Como se mencionó anteriormente, Kuiken y sus colegas5 no encontraron tal cambio, por lo que éste parece ser un mecanismo poco probable para la mejora sintomática; sólo la venlafaxina, que inhibe la recaptación tanto de serotonina como de norepinefrina, parece disminuir la sensibilidad del colon a la distensión.7
En segundo lugar, citalopram, al igual que otros antidepresivos ISRS, puede tener otros efectos sobre el intestino, como la aceleración del tiempo de tránsito,8 lo que ayudaría a los pacientes con estreñimiento, pero no hubo pruebas claras de este mecanismo en este ensayo. En tercer lugar, hay algunas pruebas de que los ISRS tienen un efecto analgésico. Este efecto no es tan fuerte como el de los antidepresivos tricíclicos cuando se utilizan para el SII,3 el dolor neuropático,9 el dolor de espalda,10 o la migraña11 pero parece ser importante en pacientes con trastornos de dolor somatoforme.12
Probablemente más importante que cualquiera de estos posibles efectos sobre el intestino es el efecto sobre los síntomas corporales generalizados; el citalopram puede reducir la notificación de múltiples síntomas corporales o «somatización».13 Esta puede ser la razón por la que los antidepresivos ISRS son beneficiosos en los trastornos de dolor somatomorfo,12 el síndrome premenstrual,14 y para una variedad de síntomas y síndromes inexplicables.15 Estos trastornos son frecuentemente concurrentes con el SII, pero la naturaleza de algunos de los síntomas del SII, que mejoraron en el ensayo de Tabas,4 podría entrar en esta categoría: bienestar general, ansiedad relacionada con el SII, deseo de continuar con la medicación una vez finalizado el ensayo, y menor evitación de la comida. Estos síntomas pueden no estar relacionados específicamente con la disfunción intestinal y pueden formar parte de la somatización o de los síntomas «extraintestinales» que pueden acompañar al SII.
En el estado actual de los conocimientos no está claro cómo debe conceptualizarse la somatización en relación con el SII. Aunque los pacientes con SII en su conjunto tienen puntuaciones altas en las medidas de somatización,16 es probable que un subgrupo de pacientes con SII sea el responsable de este hallazgo; algunos pacientes con SII no tienen un exceso de síntomas corporales.17,18 La presencia de múltiples síntomas corporales se asocia con la búsqueda frecuente de tratamiento17,19 y puede ser necesario estudiar este grupo de pacientes por separado en el futuro si queremos dar sentido al papel de los antidepresivos ISRS en el SII. Dos grupos que se sabe que informan de numerosos síntomas corporales son los que tienen un trastorno psiquiátrico concurrente y/o una historia de abuso sexual.
Los pacientes con SII grave que informaron de una historia de abuso sexual parecen estar especialmente bien tras el tratamiento con paroxetina o psicoterapia, y la mejora de su calidad de vida relacionada con la salud está mediada por una reducción de la somatización.20,21 Dentro de este grupo de pacientes, que declararon haber sufrido abusos, el número de síntomas corporales se asoció con el umbral de distensión rectal, y los antecedentes de abusos también predijeron la normalización del umbral de distensión tras el tratamiento, independientemente del cambio en el estado de ánimo.22 Este cambio en la tolerancia a la distensión rectal y la reducción de la somatización estaban probablemente relacionados con un cambio en la forma de percibir las sensaciones corporales; con el tratamiento, los pacientes probablemente prestaron menos atención a las sensaciones gastrointestinales y dejaron de atribuir dichas sensaciones a una posible enfermedad grave.23
Estos procesos psicológicos pueden ser importantes en el último mecanismo por el que el citalopram puede conducir a la mejora de los síntomas del SII. Se ha demostrado que el citalopram induce un sesgo de memoria afectiva hacia el material positivo sin influir significativamente en el estado de ánimo subjetivo.24 El citalopram mejora los sesgos negativos en el procesamiento de la información y esto podría reducir la atención a las sensaciones gastrointestinales y modificar los temores irreales de que los síntomas impliquen una enfermedad grave.
Si la reducción de la somatización y la modificación del sesgo de memoria hacia el material más positivo subyacen a la acción del citalopram en pacientes con SII, ¿es esto importante en la etiología del SII? La respuesta a esta pregunta no está clara. Los procesos psicológicos son ciertamente importantes en algunos pacientes, pero no en todos. Es probable que sean particularmente importantes en relación con la búsqueda de tratamiento, que es impulsada, al menos en parte, por múltiples síntomas corporales y el temor a una enfermedad grave.
Desde un punto de vista científico, hay una serie de debilidades de los estudios actuales y anteriores que evalúan la eficacia de los antidepresivos ISRS, sobre todo su corta duración y el pequeño tamaño de las muestras.15,25 Esto último es particularmente importante en relación con la evaluación de si se producen diferentes procesos en diferentes grupos de pacientes con SII. Se necesitan más estudios de eficacia de gran tamaño.
Desde un punto de vista clínico, sin embargo, el gastroenterólogo busca orientación en la literatura. El estudio Tack1 se realizó en pacientes atendidos en un centro de referencia terciario; tenían SII crónico (duración media de cuatro años) y dolor abdominal durante 5,4 días a la semana; los gastroenterólogos tienen poco que ofrecer a estos pacientes si no han respondido a los tratamientos antiespasmódicos26. Aquí es donde se necesitan estudios de efectividad más que de eficacia.
En el mayor estudio de coste-efectividad de este tipo, se encontró que la paroxetina a dosis bajas (20 mg/día) condujo a una mejora de la calidad de vida relacionada con la salud a largo plazo (15 meses después del ingreso) en comparación con el tratamiento habitual para pacientes con SII grave y resistente al tratamiento.21 Para los pacientes que tomaron la medicación hubo ganancias a corto plazo, en comparación con el tratamiento habitual, en las cinco medidas de resultado (gravedad y frecuencia del dolor, gravedad de la angustia y aspectos mentales y físicos de la calidad de vida relacionada con la salud).21 En el análisis a largo plazo por intención de tratar, hubo beneficios en la calidad de vida relacionada con la salud que no se limitaron a aquellos pacientes que tenían trastornos psiquiátricos.27
La interpretación correcta de este estudio pragmático de coste-efectividad fue que en una muestra clínicamente representativa de personas con SII grave, que no ha respondido al tratamiento habitual, se consiguió una mejora considerable de la calidad de vida relacionada con la salud sin coste adicional. El estudio no se diseñó para evaluar el mecanismo de acción, pero se demostró que la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud no podía explicarse únicamente sobre la base de la mejora del dolor abdominal o del estado de ánimo.21 Se ha sugerido que este resultado a largo plazo puede haber sido el resultado de un mayor tiempo de contacto con el gastroenterólogo o el médico general que prescribió la paroxetina28 , pero el tiempo adicional fue mínimo, no fue significativamente mayor que el tratamiento habitual.21 Por lo tanto, en la práctica hay una ganancia para los pacientes, en el aspecto de la enfermedad que más les preocupa,29 si los gastroenterólogos prescriben un antidepresivo ISRS y fomentan la adherencia.
Los pacientes con SII son un grupo heterogéneo. De los 257 pacientes con SII grave en nuestro ensayo, el 29% de los pacientes tenía un trastorno depresivo y cuando éste respondió al tratamiento, el número de días de actividad restringida se redujo casi a la mitad.30 Otro grupo (23%) tenía una historia de abuso sexual (la mayoría no tenía trastorno depresivo) y su calidad de vida relacionada con la salud mejoró enormemente tras la paroxetina o la psicoterapia.20 La mejora no se acompañó de una mejora del estado de ánimo o del dolor abdominal, lo que sugiere que no fue un resultado inespecífico del aumento del tiempo de contacto; estuvo mediado por una marcada mejora de la somatización.20
Los mecanismos exactos de acción de los antidepresivos ISRS en el SII no se comprenden completamente en este momento. Puede haber varios mecanismos que son importantes en diferentes grupos de pacientes. El efecto antidepresivo es importante para aquellos pacientes con trastorno depresivo. Aparte de esto, la siguiente acción más obvia es la que implica cambios en los procesos psicológicos, que conducen a una reducción de la somatización y a una menor tendencia a considerar las sensaciones intestinales como indicativas de una enfermedad grave. Estas son acciones muy importantes para reducir la búsqueda de tratamiento. Los antidepresivos ISRS también pueden tener acciones importantes sobre el intestino, pero en la actualidad no se han definido adecuadamente. La práctica clínica de prescribir antidepresivos ISRS en pacientes que no han respondido al tratamiento habitual está respaldada por nuestros datos de rentabilidad.
Conflicto de intereses: declarado (la declaración puede verse en el sitio web de Gut en http://www.gutjnl.com/supplemental).