FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La finasterida es un inhibidor competitivo y específico de la 5α-reductasa de tipo II, una enzima intracelular que convierte el andrógeno testosterona en DHT. Se encuentran dos isozimas distintas en ratones, ratas, monos y humanos: Tipo I y II. Cada una de estas isozimas se expresa de forma diferente en los tejidos y en las etapas de desarrollo. En los seres humanos, la 5α-reductasa de tipo I predomina en las glándulas sebáceas de la mayoría de las regiones de la piel, incluido el cuero cabelludo, y en el hígado. La 5α-reductasa de tipo I es responsable de aproximadamente un tercio de la DHT circulante. La isoenzima 5α-reductasa de tipo II se encuentra principalmente en la próstata, las vesículas seminales, los epidídimos y los folículos pilosos, así como en el hígado, y es responsable de dos tercios de la DHT circulante.
En los seres humanos, el mecanismo de acción de la finasterida se basa en su inhibición preferente de la isoenzima de tipo II. Utilizando tejidos nativos (cuero cabelludo y próstata), los estudios de unión in vitro que examinan el potencial de la finasterida para inhibir cualquiera de las isozimas revelaron una selectividad de 100 veces para la 5α-reductasa humana de tipo II sobre la isozima de tipo I (IC50=500 y 4,2 nM para el tipo I y II, respectivamente). Para ambas isozimas, la inhibición por finasterida va acompañada de la reducción del inhibidor a dihidrofinasterida y de la formación de aductos con NADP+. El recambio del complejo enzimático es lento (t1/2 aproximadamente 30 días para el complejo enzimático de tipo II y 14 días para el complejo de tipo I). La inhibición de la 5α-reductasa de tipo II bloquea la conversión periférica de la testosterona en DHT, lo que da lugar a una disminución significativa de las concentraciones de DHT en suero y en los tejidos.
En los hombres con pérdida de cabello de patrón masculino (alopecia androgenética), el cuero cabelludo calvo contiene folículos pilosos miniaturizados y mayores cantidades de DHT en comparación con el cuero cabelludo velludo. La administración de finasteride reduce las concentraciones de DHT en el cuero cabelludo y en el suero de estos hombres. No se han definido las contribuciones relativas de estas reducciones al efecto del tratamiento con finasterida. Por este mecanismo, finasterida parece interrumpir un factor clave en el desarrollo de la alopecia androgenética en aquellos pacientes genéticamente predispuestos.
Farmacodinámica
Finasterida produce una rápida reducción de la concentración sérica de DHT, alcanzando una supresión del 65% a las 24 horas de la administración oral de un comprimido de 1 mg. Los niveles circulantes medios de testosterona y estradiol aumentaron aproximadamente un 15% en comparación con los niveles iniciales, pero se mantuvieron dentro del rango fisiológico.
Finasterida no tiene afinidad por el receptor de andrógenos y no tiene efectos androgénicos, antiandrogénicos, estrogénicos, antiestrogénicos o progestacionales. En los estudios con finasterida, no se detectaron cambios clínicamente significativos en la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) o la prolactina. En voluntarios sanos, el tratamiento con finasterida no alteró la respuesta de la LH y la FSH a la hormona liberadora de gonadotropina, lo que indica que el eje hipotálamo-hipófisis-testicular no se vio afectado. La finasterida no tuvo ningún efecto sobre los niveles circulantes de cortisol, hormona estimulante de la tiroides o tiroxina, ni tampoco afectó al perfil lipídico plasmático (p. ej, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) o la densidad mineral ósea.
Farmacocinética
Absorción
En un estudio realizado en 15 sujetos masculinos jóvenes y sanos, la biodisponibilidad media de los comprimidos de finasterida de 1 mg fue del 65% (rango 26-170%), según la relación del área bajo la curva (AUC) en relación con una dosis de referencia intravenosa (IV). En el estado estable después de la dosis de 1 mg/día (n=12), la concentración plasmática máxima de finasterida fue de una media de 9,2 ng/mL (rango, 4,9-13,7 ng/mL) y se alcanzó entre 1 y 2 horas después de la dosis; el AUC (0-24 h) fue de 53 ng-hr/mL (rango, 20-154 ng-hr/mL). La biodisponibilidad de finasterida no se vio afectada por los alimentos.
Distribución
El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 76 litros (rango, 44-96 litros; n=15). Aproximadamente el 90% de la finasterida circulante se une a las proteínas plasmáticas. Existe una fase de acumulación lenta de finasterida después de múltiples dosis.
Se ha observado que la finasterida atraviesa la barrera hematoencefálica.
Se han medido los niveles de semen en 35 hombres que tomaron finasterida 1 mg/día durante 6 semanas. En el 60% (21 de 35) de las muestras, los niveles de finasterida eran indetectables (<0,2 ng/mL). El nivel medio de finasterida fue de 0,26 ng/mL y el nivel más alto medido fue de 1,52 ng/mL. Utilizando el nivel más alto medido en el semen y suponiendo una absorción del 100% de una eyaculación de 5 ml al día, la exposición humana a través de la absorción vaginal sería de hasta 7,6 ng al día, lo que es 650 veces menos que la dosis de finasterida (5 µg) que no tuvo ningún efecto sobre los niveles circulantes de DHT en los hombres.
Metabolismo
La finasterida se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través de la subfamilia de enzimas del citocromo P450 3A4. Se han identificado dos metabolitos, el monohidroxilado de la cadena lateral del t-butilo y los metabolitos del ácido monocarboxílico, que no poseen más del 20% de la actividad inhibidora de la 5α-reductasa de la finasterida.
Después de una infusión intravenosa en sujetos jóvenes sanos (n=15), el aclaramiento plasmático medio de finasterida fue de 165 mL/min (rango, 70-279 mL/min). La vida media terminal en plasma fue de 4,5 horas (rango, 3,3-13,4 horas; n=12). Tras una dosis oral de 14C-finasterida en el hombre (n=6), una media del 39% (rango, 32-46%) de la dosis se excretó en la orina en forma de metabolitos; el 57% (rango, 51-64%) se excretó en las heces.
La semivida terminal media es de aproximadamente 5-6 horas en hombres de 18-60 años de edad y de 8 horas en hombres de más de 70 años de edad.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) en hombres sanos (de 18-26)
| Media (±SD) n=15 |
|
| 65% (26-170%)* | |
| Claridad (mL/min) | 165 (55) |
| Volumen de distribución (L) | 76 (14) |
| *Rango | |
TABLA 4: Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos no compartimentales tras múltiples dosis de 1mg/día en hombres sanos (de 19-42)
| Media (± SD) (n=12) |
AUC (ng-hr/mL) | 53 (33.8) |
| Concentración máxima (ng/mL) | 9.2 (2,6) | Tiempo hasta el pico (horas) | 1,3 (0,5) | Vida media (horas)* | 4,5 (1.6) |
| *Valores de la primera dosis; todos los demás parámetros son valores de la última dosis | ||
Deterioro renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal. En pacientes con insuficiencia renal crónica, con aclaramientos de creatinina que oscilan entre 9,0 y 55 mL/min, el AUC, la concentración plasmática máxima, la vida media y la unión a proteínas tras una dosis única de 14C-finasterida fueron similares a los obtenidos en voluntarios sanos. La excreción urinaria de metabolitos disminuyó en los pacientes con insuficiencia renal. Esta disminución se asoció a un aumento de la excreción fecal de metabolitos. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos fueron significativamente mayores en los pacientes con insuficiencia renal (sobre la base de un aumento del 60% en el AUC de la radiactividad total). Sin embargo, finasterida se ha tolerado en hombres con una función renal normal que recibieron hasta 80 mg/día durante 12 semanas, donde la exposición de estos pacientes a los metabolitos sería presumiblemente mucho mayor.
Deterioro hepático
No se ha estudiado el efecto del deterioro hepático en la farmacocinética de finasterida. Debe tenerse precaución en la administración de PROPECIA en pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la finasterida se metaboliza ampliamente en el hígado.
Estudios clínicos
Estudios en hombres
La eficacia de PROPECIA se demostró en hombres (88% caucásicos) con alopecia andragénica de leve a moderada (pérdida de cabello de patrón masculino) de entre 18 y 41 años de edad. Para evitar la dermatitis seborreica, que podría confundir la evaluación del crecimiento del cabello en estos estudios, se indicó a todos los hombres, ya fueran tratados con finasterida o con placebo, que utilizaran un champú medicado específico a base de alquitrán (champú Neutrogena T/Gel®) durante los dos primeros años de los estudios.
Se realizaron tres estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo de 12 meses de duración. Los dos criterios de valoración primarios fueron el recuento de cabellos y la autoevaluación de los pacientes; los dos criterios de valoración secundarios fueron la evaluación del investigador y las valoraciones de las fotografías. Además, se recopiló información sobre la función sexual (basada en un cuestionario autoadministrado) y el crecimiento del vello corporal fuera del cuero cabelludo. Los tres estudios se llevaron a cabo en 1879 hombres con pérdida de cabello de leve a moderada, pero no completa. En dos de los estudios participaron hombres con una pérdida de pelo predominantemente leve o moderada en el vértice (n=1553). El tercero incluyó a hombres con pérdida de cabello de leve a moderada en la zona anterior del cuero cabelludo con o sin calvicie de vértice (n=326).
Estudios en hombres con calvicie de vértice
De los hombres que completaron los primeros 12 meses de los dos ensayos sobre calvicie de vértice, 1215 eligieron continuar en estudios de extensión a doble ciego, controlados con placebo, de 12 meses. Hubo 547 hombres que recibieron PROPECIA tanto en el estudio inicial como en los primeros períodos de extensión (hasta 2 años de tratamiento) y 60 hombres que recibieron placebo durante los mismos períodos. Los estudios de extensión se continuaron durante 3 años adicionales, con323 hombres con PROPECIA y 23 con placebo que entraron en el quinto año del estudio.
Para evaluar el efecto de la interrupción de la terapia, hubo 65 hombres que recibieron PROPECIAdurante los 12 meses iniciales seguidos de placebo en el primer período de extensión de 12 meses. Algunos de estos hombres interrumpieron el tratamiento en los estudios de extensión adicionales y volvieron a ser tratados con PROPECIA, y 32 hombres entraron en el quinto año del estudio. Por último, hubo 543 hombres que recibieron placebo durante los 12 meses iniciales y luego PROPECIA en el primer período de extensión de 12 meses. Algunos de estos hombres continuaron con los estudios de extensión adicionales recibiendo PROPECIA, con 290 hombres que entraron en el quinto año del estudio (verFigura 1 abajo).
El recuento de pelo se evaluó mediante ampliaciones fotográficas de un área representativa de la pérdida de pelo activa. En estos dos estudios en hombres con calvicie de vértice, se demostró un aumento significativo del recuento de pelo a los 6 y 12 meses en los hombres tratados con PROPECIA, mientras que se demostró una pérdida significativa de pelo desde el inicio en los tratados con placebo. A los 12 meses había una diferencia de 107 cabellos con respecto al placebo (p<0,001, PROPECIA frente a placebo) dentro de un círculo de 1 pulgada de diámetro (5,1 cm2). El número de cabellos se mantuvo en los hombres que tomaron PROPECIA hasta 2 años, lo que dio lugar a una diferencia de 138 cabellos entre los grupos de tratamiento (p<0,001, PROPECIA frente a placebo ) dentro de la misma zona. En los hombres tratados con PROPECIA, la máxima mejora en el número de cabellos en comparación con el nivel inicial se alcanzó durante los dos primeros años. Aunque la mejora inicial fue seguida de un lento descenso, el recuento de vello se mantuvo por encima del valor inicial durante los 5 años de los estudios. Además, como el descenso en el grupo de placebo fue más rápido, la diferencia entre los grupos de tratamiento también siguió aumentando a lo largo de los estudios, lo que dio lugar a una diferencia de 277 cabellos (p<0.001, PROPECIA frente a placebo) a los 5 años (véase la Figura 1 a continuación).
Los pacientes que cambiaron de placebo a PROPECIA (n=425) tuvieron una disminución del recuento de pelo al final del período inicial de 12 meses de placebo, seguido de un aumento del recuento de pelo después de 1 año de tratamiento conPROPECIA. Este aumento del recuento capilar fue menor (56 pelos por encima del valor inicial) que el aumento (91 pelos por encima del valor inicial) observado después de 1 año de tratamiento en los hombres inicialmente asignados al azar aPROPECIA. Aunque el aumento del recuento de cabellos, en relación con el momento en que se inició el tratamiento, fue comparable entre estos dos grupos, se alcanzó un mayor recuento absoluto de cabellos en los pacientes que iniciaron el tratamiento con PROPECIA en el estudio inicial. Esta ventaja se mantuvo durante los 3 años restantes de los estudios. Un cambio de tratamiento de PROPECIA a placebo (n=48) al final de los 12 meses iniciales dio lugar a la inversión del aumento del recuento capilar 12 meses más tarde, a los 24 meses (véase la Figura 1).
A los 12 meses, el 58% de los hombres del grupo de placebo presentaba una mayor pérdida de cabello (definida como cualquier disminución del recuento capilar desde el inicio), en comparación con el 14% de los hombres tratados con PROPECIA. En los hombres tratados hasta 2 años, el 72% de los hombres del grupo de placebo presentaron pérdida de cabello, en comparación con el 17% de los hombres tratados con PROPECIA. A los 5 años, el 100% de los hombres del grupo de placebo mostraron pérdida de cabello, en comparación con el 35% de los hombres tratados con PROPECIA.
Figura 1
La autoevaluación de los pacientes se obtuvo en cada visita clínica a partir de un cuestionario autoadministrado, que incluía preguntas sobre su percepción del crecimiento del cabello, la pérdida de cabello y la apariencia. Esta autoevaluación demostró un aumento de la cantidad de cabello, una disminución de la pérdida de cabello y una mejora de la apariencia en los hombres tratados con PROPECIA. La mejora global en comparación con el placebo se observó a partir de los 3 meses (p<0,05), y la mejora se mantuvo a lo largo de 5 años.
La evaluación del investigador se basó en una escala de 7 puntos que evaluaba el aumento o la disminución del pelo del cuero cabelludo en cada visita del paciente. Esta evaluación mostró un aumento significativo del crecimiento del cabello en los hombres tratados con PROPECIA en comparación con el placebo a partir de los 3 meses (p<0,001). A los 12 meses, los investigadores consideraron que el 65% de los hombres tratados con PROPECIA habían aumentado el crecimiento del cabello, en comparación con el 37% del grupo de placebo. A los 2 años, los investigadores consideraron que el 80% de los hombres tratados con PROPECIA tenían un mayor crecimiento del cabello, en comparación con el 47% de los hombres tratados con placebo. A los 5 años, los investigadores consideraron que el 77% de los hombres tratados con PROPECIA tenían un mayor crecimiento del cabello, en comparación con el 15% de los hombres tratados con placebo.
Un grupo de expertos independientes valoró fotografías estandarizadas de la cabeza de forma ciega, basándose en los aumentos o disminuciones del cabello del cuero cabelludo utilizando la misma escala de 7 puntos que la evaluación de los investigadores. A los 12 meses, el 48% de los hombres tratados con PROPECIA experimentaron un aumento, en comparación con el 7% de los hombres tratados con placebo. A los 2 años, se demostró un aumento del crecimiento del cabello en el 66% de los hombres tratados con PROPECIA, en comparación con el 7% de los hombres tratados con placebo. A los 5 años, el 48% de los hombres tratados conPROPECIA demostraron un aumento del crecimiento del cabello, el 42% fueron calificados como sin cambios (sin progresión visible de la pérdida de cabello desde el inicio) y el 10% fueron calificados como con pérdida de cabello en comparación con el inicio. En comparación, el 6% de los hombres tratados con placebo demostraron un aumento en el crecimiento del cabello, el 19% fueron calificados como sin cambios y el 75% fueron calificados como con pérdida de cabello en comparación con la línea de base.
Un estudio de 48 semanas, controlado con placebo, diseñado para evaluar mediante fototricografía el efecto de PROPECIA sobre el total y el crecimiento activo (anágeno) de los cabellos del cuero cabelludo en la calvicie de vértice inscribió a 212 hombres con androgeneticalopecia. Al inicio y a las 48 semanas, se obtuvieron los recuentos de pelo total y anágeno en una zona objetivo de 1 cm2 del cuero cabelludo. Los hombres tratados con PROPECIA mostraron un aumento del recuento de cabellos totales y anágenos de 7 y 18 cabellos, respectivamente, mientras que los hombres tratados con placebo experimentaron un descenso de 10 y 9 cabellos, respectivamente. Estos cambios en el recuento de cabellos dieron lugar a una diferencia entre grupos de 17 cabellos en el recuento total de cabellos (p<0,001) y de 27 cabellos en el recuento de cabellos en fase anágena (p<0,001), y a una mejora en la proporción de cabellos en fase anágena del 62% al inicio al 68% en los hombres tratados con PROPECIA.
Otros resultados en los estudios de calvicie de vértice
Los pacientes que participaron en los dos ensayos de calvicie de vértice se autoadministraron un cuestionario de función sexual para detectar cambios más sutiles en la función sexual. En el mes 12, se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor del placebo en 3 de los 4 dominios (interés sexual, erecciones y percepción de problemas sexuales). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la pregunta sobre la satisfacción general con la vida sexual.
En uno de los dos estudios sobre la calvicie de vértice, se preguntó a los pacientes sobre el crecimiento del vello corporal fuera del cuero cabelludo.PROPECIA no pareció afectar al vello corporal fuera del cuero cabelludo.
Estudio en hombres con pérdida de cabello en la zona anterior del cuero cabelludo
Un estudio de 12 meses de duración, diseñado para evaluar la eficacia de PROPECIA en hombres con pérdida de cabello en la zona anterior del cuero cabelludo, también demostró aumentos significativos en el recuento de cabellos en comparación con el placebo. Los recuentos de pelo se obtuvieron en la zona anterior del cuero cabelludo y no incluyeron la zona de recesión bitemporal ni la línea de implantación anterior.
Resumen de los estudios clínicos en hombres
Los estudios clínicos se llevaron a cabo en hombres de 18 a 41 años de edad con grados leves a moderados de androgenéticaopecia. Todos los hombres tratados con PROPECIA o con placebo recibieron un champú a base de alquitrán (Neutrogena T/Gel®Shampoo) durante los dos primeros años de los estudios. La mejoría clínica se observó a partir de los 3 meses en los pacientes tratados con PROPECIA y condujo a un aumento neto del número de cabellos en el cuero cabelludo y del crecimiento del cabello. En los estudios clínicos de hasta 5 años, el tratamiento con PROPECIA frenó la progresión de la caída del cabello observada en el grupo de placebo. En general, la diferencia entre los grupos de tratamiento siguió aumentando durante los 5 años de los estudios.
Análisis étnico de los datos clínicos de los hombres
En un análisis combinado de los dos estudios sobre la calvicie de vértice, los cambios medios en el recuento de cabellos respecto a la base fueron de 91 frente a -19 cabellos (PROPECIA frente a placebo) entre los caucásicos (n=1185), 49 frente a -27 pelos entre los negros (n=84), 53 frente a -38 pelos entre los asiáticos (n=17), 67 frente a 5 pelos entre los hispanos (n=45) y67 frente a -15 pelos entre otros grupos étnicos (n=20). La autoevaluación de los pacientes mostró una mejora en todos los grupos raciales con el tratamiento con PROPECIA, excepto en lo que respecta a la satisfacción de la línea capilar frontal y el vértice en los hombres de raza negra, que estaban satisfechos en general.
Estudio en mujeres
En un estudio en el que participaron 137 mujeres posmenopáusicas con alopecia androgenética que fueron tratadas conPROPECIA (n=67) o placebo (n=70) durante 12 meses, no se pudo demostrar la eficacia. No hubo ninguna mejora en el recuento de cabellos, en la autoevaluación de las pacientes, en la evaluación de los investigadores ni en las calificaciones de las fotografías estandarizadas en las mujeres tratadas con PROPECIA en comparación con el grupo de placebo.