Gilgamesh é o Sacerdote-Rei da cidade de Uruk. Ele é um rei tirânico que trabalha até à morte o seu povo e tira o que quer deles. Ele mata os jovens homens à sua vontade e usa as mulheres como lhe apetece. O povo de Uruk clama aos deuses por ajuda, para que possam ter paz.
Os deuses ouvem-nos e instruem Anu, a deusa da criação, para fazer um gémeo para Gilgamesh, alguém que seja suficientemente forte para o enfrentar e que acabará por o salvar. Anu faz Enkidu, um homem selvagem peludo que vive no deserto com os animais.
Um dia um caçador vê Enkidu por um buraco de água e fica assustado. Ele conta ao seu pai do homem selvagem que viu. O seu pai diz ao caçador para ir ver Gilgamesh. Ele diz ao seu filho para pedir ao rei uma prostituta do templo para trazer de volta com ele para seduzir Enkidu. O caçador regressa com Shamhat, uma prostituta do templo de Ishtar, a deusa do amor e da guerra. Esperam que Enkidu reapareça junto ao bebedouro.
Enkidu regressa e Shamhat revela-se a ele. Eles copulam durante seis dias e sete noites. Quando Enkidu está satisfeito, descobre que os animais já não o aceitam. Shamhat diz-lhe para voltar com ela para Uruk. Ao ouvir falar de Gilgamesh, Enkidu decide que deseja encontrar-se com ele. Os dois partem para Uruk, fazendo uma paragem num acampamento de pastores. Lá, Enkidu descobre que Gilgamesh dormirá com uma noiva recém-casada na sua noite de núpcias, antes de o seu marido dormir com ela. Ele fica indignado e decide que deve parar Gilgamesh. Entretanto, Gilgamesh tem vários sonhos a predizer a chegada de Enkidu.
Os dois encontram-se nas ruas de Uruk e uma grande luta eclode entre eles. Gilgamesh é triunfante, mas o seu encontro com Enkidu muda-o. Eles tornam-se companheiros. Enkidu conta a Gilgamesh de Humbaba, um monstro terrível que guarda a Floresta de Cedro. Gilgamesh decide que os dois devem viajar para lá e derrotar o monstro.
Fazem preparativos e dirigem-se para a Floresta do Cedro. Encontram Humbaba e, com a ajuda de Shamash, o deus sol, derrotam-no. Regressam a Uruk carregando a sua cabeça. Após uma celebração, Gilgamesh banha-se e chama a atenção de Ishtar. Ela diz-lhe para se tornar seu amante, prometendo em troca grandes riquezas e recompensas. Gilgamesh rejeita Ishtar, dizendo-lhe que está consciente da sua reputação como amante desdenhoso.
Ishtar está indignada e convence o seu pai, Anu, a libertar o Touro do Céu para castigar Gilgamesh. O Touro do Céu desce sobre Uruk, matando centenas de homens. Enkidu apreende o animal e Gilgamesh mata-o com uma espada. Ishtar aparece e ameaça os heróis. Enkidu arranca uma das assombrações do Touro e atira-a a Ishtar. Mais tarde nessa noite, Enkidu tem o sonho de que os deuses estão reunidos em conselho.
O sonho revela-se verdadeiro. Os deuses decidem que um dos heróis deve morrer pelo seu comportamento. Eles escolhem Enkidu. Enkidu adoece e sofre durante doze dias antes de finalmente morrer. Gilgamesh é despedaçado. Ele chora durante dias e rasga o seu cabelo e as suas roupas. Adorna peles de animais imundas e viaja para a floresta e montanhas. Ele testemunhou a morte e está agora aterrorizado com a sua própria mortalidade. Ele procura escapar-lhe.
p>Gilgamesh decide procurar Utnapishtim, aquele a quem os deuses concedem a imortalidade. Viaja para o Monte Mashu, uma montanha de dois picos que marca uma entrada para um mundo em que os mortais não se podem aventurar. Ele convence os guardas da montanha, dois seres-homem Escorpião, a permitir-lhe entrar numa longa passagem sob a montanha. Ele resiste a esta terrível escuridão durante um dia inteiro.
Quando ele emerge do outro lado, encontra-se num paraíso maravilhoso. Ele vê uma taberna junto ao mar e aproxima-se dela, assustando o seu dono, Siduri, com a sua aparência. Siduri permite-lhe entrar na taverna depois de explicar a sua história e a sua intenção de encontrar Utnapishtim. Siduri conta a Gilgamesh de Urshanabi, o barqueiro, que pode transportar Gilgamesh através das Águas da Morte até ao local de residência de Utnapishtim.
Gilgamesh descobre Urshanabi e os dois partiram à procura de Utnapishtim. Chegam a uma costa e Gilgamesh encontra um homem velho. Gilgamesh explica que deseja alcançar a imortalidade. O ancião é Utnapishtim, que diz a Gilgamesh que a imortalidade é apenas para os deuses. Os mortais devem aprender a aceitar a morte. Ele conta a Gilgamesh a história de como lhe foi concedida a imortalidade pelos deuses. Ele pergunta a Gilgamesh o que fez para merecer este mesmo dom.
Gilgamesh parte finalmente com Urshanabi para regressar a Uruk. Utnapishtim fala a Gilgamesh de uma planta mágica no fundo do mar que pode restaurar a sua juventude. Gilgamesh desce às águas e recupera a planta.
No seu caminho de regresso a Uruk, Gilgamesh pára para tomar banho numa nascente, deixando a planta junto à água. Uma serpente aparece e rouba a planta, deixando Gilgamesh a chorar junto à beira da água. Volta a Uruk com Urshanabi. Ao ver a grande cidade, Gilgamesh compreende que é o seu legado, e que se ele governar bem, será o seu maior legado. Gilgamesh chega a compreender que o mais importante na vida é ter vivido e amado bem.