Key Points
- Instituto Nacional do Cancro (NCI)- investigadores financiados pelo NCI libertaram o potencial do teixo do Pacífico para tratar o cancro e desenvolveram o composto salva-vidas paclitaxel (Taxol).
- Um ensaio clínico financiado pelo NCI descobriu que 30% dos doentes com cancro de ovário avançado responderam positivamente ao tratamento com Taxol.
- Hoje em dia, Taxol está na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde como medicamento citotóxico que mata células cancerosas. É utilizado para tratar cancro da mama, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pâncreas, e sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA.
li>Taxol, um agente antimitótico utilizado para tratar o cancro, bloqueia o crescimento das células cancerígenas ao parar a divisão celular, resultando na morte celular.
Pathway to Discovery
Mansukh Wani, Ph.D, (esquerda) e Monroe Wall, Ph.D., (direita) descobriram o paclitaxel, um composto salva-vidas da casca do teixo do Pacífico.
Na segunda metade do século XX, os investigadores aperceberam-se da necessidade de tratamentos sistémicos, tais como quimioterapia e terapia hormonal, para destruir células cancerígenas que se tinham espalhado do local do tumor original para outras partes do corpo. Procuraram em todo o lado os produtos mais eficazes para curar o cancro. Nos anos 60, investigadores financiados pelo NCI descobriram o composto natural paclitaxel, que mais tarde se tornou o medicamento contra o cancro Taxol. Desde a sua descoberta, este notável composto expandiu as opções de tratamento para pacientes com cancro da mama e dos ovários, dando-lhes esperança de cura. O taxol é também utilizado para tratar o cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pâncreas, e o sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA. Actualmente, é reconhecido na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, uma lista dos medicamentos necessários e mais importantes para apoiar um sistema básico de cuidados de saúde.
Esta extraordinária história de descoberta começa em 1955, quando o NCI criou o Centro de Serviço Nacional de Quimioterapia do Cancro (CCNSC) em resposta a um apelo para o aumento dos programas de rastreio e tratamento do cancro. No seu início, o CCNSC analisava sobretudo compostos conhecidos e sintéticos. Em 1960, o NCI expandiu o centro através de uma parceria com o Departamento de Agricultura dos EUA (USDA) para procurar possíveis curas do cancro a partir de produtos naturais de plantas e animais. Entre 1960 e 1981, os investigadores recolheram e testaram incríveis 30.000 amostras ao abrigo deste programa.
Uma destas amostras provou ser fundamental para a terapia do cancro. Em 1962, numa excursão no Estado de Washington, o botânico Arthur Barclay da USDA recolheu casca de árvore e outras amostras do teixo do Pacífico. Dois anos mais tarde, Monroe E. Wall, Ph.D., e Mansukh Wani, Ph.D., que estavam sob contrato com o NCI no Research Triangle Institute na Carolina do Norte, descobriram que os extractos do teixo do Pacífico eram tóxicos para as células vivas. O Dr. Wall e os seus colegas isolaram então o composto mais citotóxico da casca da árvore e chamaram-lhe paclitaxel.
Taxol, um fármaco cancerígeno de referência, interrompe o crescimento de células cancerígenas parando a divisão celular.
Em 1977, após demonstrar eficácia em modelos de rato, NCI confirmou a actividade antitumoral do paclitaxel e o medicamento foi seleccionado como candidato ao desenvolvimento clínico. Em 1979, através de uma bolsa da NCI, a Dra. Susan Band Horwitz no Albert Einstein College of Medicine da Universidade de Yeshiva descobriu como funciona o paclitaxel. A Dra. Horwitz descobriu que o composto é um agente antimitótico que bloqueia o crescimento das células cancerígenas ao parar a divisão celular, resultando na morte celular. Ainda mais excitante foi o facto de o paclitaxel ter funcionado para prevenir a divisão celular através de um mecanismo diferente em comparação com outros medicamentos antimitóticos disponíveis na altura. Esta foi uma descoberta extraordinária, pois os clínicos estavam a lutar para tratar pacientes que estavam a desenvolver resistência aos medicamentos ou que não respondiam às opções de tratamento disponíveis. Paclitaxel estava a revelar-se uma descoberta muito promissora no tratamento do cancro.
A estrutura química do Taxol é única e pareceu-me extremamente interessante…. No espaço de um mês, sabíamos que tínhamos uma molécula muito interessante que estava a fazer algo às células, que mais ninguém tinha visto ocorrer com uma pequena molécula. Era muito emocionante.
Banda Susana Horwitz, Ph.D., Professor Distinto, Departamento de Farmacologia Molecular do Albert Einstein College of Medicine
Enhancing Cancer Care
Em 1987, o investigador financiado pelo NCI Ross C. Donehower, M.D., e colegas do Centro de Oncologia Johns Hopkins descreveram o paclitaxel como “uma substância única derivada de plantas que impede o crescimento de tumores”. Estes investigadores também observaram uma resposta dramática e prolongada ao paclitaxel num doente com cancro dos ovários resistente à cisplatina durante um ensaio clínico de fase I. Estes resultados iniciais deram aos médicos a esperança de poderem ter uma nova ferramenta para tratar o cancro dos ovários que não estava a responder às abordagens tradicionais.
investigação financiada pela ICN proporciona uma descoberta inovadora com paclitaxel (Taxol), um medicamento contra o cancro da casca do teixo do Pacífico que expande as opções de tratamento para pacientes com cancro da mama e dos ovários.
Apesar das descobertas encorajadoras, os ensaios clínicos subsequentes foram adiados devido à lentidão do crescimento do teixo do Pacífico e à grande quantidade de casca necessária para produzir doses terapêuticas do ingrediente activo, paclitaxel. Houve também complexidades envolvidas no desenvolvimento de uma versão sintética do composto. Apesar destes desafios, em 1989-10 anos após a investigação do Dr. Horwitz, os resultados foram publicados a partir de um ensaio clínico de fase II liderado pelo investigador William P. McGuire, M.D., financiado pela NCI, no Johns Hopkins Oncology Center. O Dr. McGuire e os seus colegas descobriram que 30% dos doentes com cancro dos ovários avançado responderam positivamente ao tratamento paclitaxel.
A natureza de crescimento lento do teixo do Pacífico e a crescente procura do composto levaram a outro bloqueio. Apesar do sucesso dos ensaios clínicos, o medicamento era muito caro de fabricar e o custo ecológico era demasiado elevado – a colheita da casca mata a árvore. Para responder a estes desafios, investigadores de todo o mundo correram para desenvolver uma forma sintética do composto. Em 1991, a NCI associou-se à empresa farmacêutica Bristol-Myers Squibb (BMS) para a produção comercial do Taxol, utilizando uma forma semi-sintética do composto. Um ano mais tarde, a Food and Drug Administration aprovou o Taxol para o tratamento do cancro dos ovários e, em 1994, para o tratamento do cancro da mama. Hoje, o Taxol continua a ser um dos melhores tratamentos de cancro de plantas disponíveis.
O que se segue para a investigação do Taxol?
O futuro é brilhante para a investigação do Taxol. Actualmente, os investigadores estão a explorar formas de expandir e melhorar o uso do medicamento no tratamento do cancro. A NCI está a apoiar vários ensaios clínicos para avaliar o efeito do Taxol nos cancros dos ovários, peritoneais e da trompa de Falópio em diferentes fases. Além disso, a Dra. Horwitz e a sua equipa continuam a conduzir investigação financiada pelo NCI sobre como as células tumorais resistem ao Taxol a nível molecular, estudando as interacções do Taxol com outros fármacos para superar a resistência aos fármacos em cultura de tecidos.
Os investigadores estão também a investigar o efeito do Taxol noutros tipos de tumores, tais como cabeça e pescoço, próstata, bexiga, cervical, esofágico, tiróide e cancros uterinos. Pesquisas recentes estão a examinar exactamente como funciona o Taxol para perturbar a função normal dos microtubos, parte da estrutura interna chave da célula envolvida na mitose. Este trabalho irá ajudar a desenvolver melhores medicamentos contra o cancro e a melhorar o Taxol e outros medicamentos que matam células cancerosas, inactivando as microtubulas.
O sucesso do Taxol levou outras organizações e empresas a unir esforços para expandir a investigação do Taxol. Quando combinado com outros fármacos cancerígenos, o Taxol tem uma grande promessa de oferecer mais opções de tratamento que salvam vidas. O ensaio clínico do Adenocarcinoma Pancreático Metástático (MPACT) examinou a terapia combinada em doentes com cancro pancreático metastásico. Verificaram que pacientes tratados com nab-paclitaxel (uma forma de paclitaxel) em combinação com gemcitabina viveram mais tempo do que pacientes tratados apenas com gemcitabina. Os doentes tratados com ambos os medicamentos contra o cancro também viveram mais tempo sem que a sua doença se agravasse (sobrevivência sem progressão). Em 2013, com base nos resultados do MPACT, a FDA aprovou o nab-paclitaxel para utilização em combinação com gemcitabina para tratar doentes com cancro pancreático metastásico.
Com a descoberta do medicamento contra o cancro paclitaxel (Taxol), as pacientes com cancro da mama e dos ovários têm esperança de melhores resultados de tratamento, maior esperança de vida, e melhor qualidade de vida.
Pesquisa para a Prática: O papel de NCI
Como líder no controlo e prevenção do cancro, NCI defendeu a investigação que levou à descoberta e desenvolvimento do Taxol, um medicamento cancerígeno que salva vidas. O Programa Terapêutico de Desenvolvimento (DTP) da NCI apoiou o trabalho pré-clínico essencial e garantiu a difícil obtenção da matéria-prima necessária para isolar o composto puro. Após a identificação do Taxol, o DTP desenvolveu uma formulação adequada para uso humano, que foi fabricada ao abrigo de contratos NCI, e forneceu Taxol para os ensaios clínicos da fase I e da fase inicial II. Durante mais de quatro décadas, a NCI expandiu a investigação do Taxol para proporcionar melhores opções de tratamento a doentes com cancro da mama e dos ovários. Graças ao investimento contínuo do NCI, a Taxol oferece melhores resultados de tratamento, maior esperança de vida, e melhor qualidade de vida para as pacientes com cancro. Actualmente, o NCI continua a apoiar a investigação básica que explora como o Taxol funciona em diferentes tipos de células e como pode ser utilizado para tratar outros tipos de cancro.
Key Takeaway
investigadores da NCI apresentam uma descoberta inovadora com Taxol, um composto derivado naturalmente que expande as opções de tratamento para pacientes com cancro da mama e dos ovários.
Recursos seleccionados
Albrethsen J, Angeletti RH, Horwitz SB, Yang CP. Proteómica de linhas celulares cancerígenas resistentes a agentes estabilizadores de microtubos. Mol Cancer Ther. 2014;13(1):260-269. .
American Chemical Society. Marcos Históricos Nacionais da Química. Descoberta da Camptothecin e Taxol®. http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/camptothecintaxol.html. Publicado em 2003. Acedido a 24 de Novembro de 2014.
p>Chesnoff S. O uso do Taxol como marca registada. A natureza. 1995;373(6513):370.
Donehower RC, Rowinsky EK, Grochow LB, et al. Estudo de Fase I do Taxol em pacientes com cancro avançado. Cancer Treat Rep. 1987;71(12):1171-1177.
Herman LC, Chen L, Garnett A, et al. Comparação do carboplato-paclitaxel ao docetaxel-cisplato-5-flurouracil quimioterapia de indução seguida de quimiorradiação simultânea para cancro de cabeça e pescoço localmente avançado. Oncol oral. 2014;50(1):52-58.
McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al. Taxol: um agente antineoplástico único com actividade significativa em neoplasias epiteliais ovarianas avançadas. Ann Intern Med. 1989;111(4):273-279.
Printz C. Scientist honrado por trabalhar com paclitaxel: o interesse por uma estrutura química única leva a medicamentos que ajudam milhões. Cancro. 2011;117(3):2827-2828.
Sanders R. Descoberta de como funciona o Taxol poderia levar a melhores medicamentos anticancerígenos. UC Berkeley News Center. 2014, 22 de Maio. http://newscenter.berkeley.edu/2014/05/22/discovery-of-how-taxol-works-could-lead-to-better-anticancer-drugs/
Schiff PB, Horwitz SB. O taxol estabiliza microtubos em células fibroblásticas de ratos. Proc Natl Acad Sci. 1980;77(3):1561-1565.
Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Aumento da sobrevivência no cancro pancreático com nab-paclitaxel mais gemcitabina. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703.
Weaver BA. Como o Taxol/paclitaxel mata células cancerígenas. Mol Bio Cell. 2014;25(18):2677-2681.
Organização Mundial de Saúde. Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS. 18ª edição. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1. Publicado em 2013. Acedido a 24 de Novembro de 2014.
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