Desenho do estudo
Este ensaio aleatório, cego por participante, controlado por fraude, será realizado no Hospital de Long-Hua, afiliado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, na China. O protocolo para este ensaio é relatado com base nos itens do protocolo padrão: Recomendações para Ensaios Intervencionistas (SPIRIT) Lista de verificação 2013: definição de itens do protocolo padrão para ensaios clínicos (Ficheiro adicional 1). O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética do Hospital de Longa Hua (número de aprovação ética: 2016LCSY028) e registado na plataforma do Registo de Ensaios Clínicos Chinês (Chictr) desde 29 de Dezembro de 2018 (número de registo: ChiCTR1800020444). Um fluxograma do ensaio é mostrado na Fig. 1.
diagrama de fluxo
Recrutamento de pacientes
Os doentes satisfazem os critérios de diagnóstico da Associação Americana de Diabetes (ADA) 2012 para o DPN serão recrutados nos departamentos de endocrinologia de Longo Prazo…Hospital Hua afiliado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, em Xangai, China. Os cartazes de recrutamento serão afixados no hospital e carregados nas redes sociais (WeChat) de Outubro de 2016 a Dezembro de 2021. Todos os pacientes deverão dar o seu consentimento informado por escrito (Ficheiro adicional 2) antes da aleatorização.
Critérios de inclusão
Participantes que satisfaçam todos os seguintes requisitos serão autorizados a inscreverem-se:
- p>Até 18-75 anos (qualquer dos sexos)
- p>Patientes que satisfaçam o diagnóstico de DPN definido pela ADA em 2005
- a.
DPN é definido como a presença de sintomas e/ou sinais de disfunção nervosa periférica em pessoas com diabetes, após a exclusão de outras causas
- b.
NP é definido como sensibilidade alterada à pressão e (1) sensibilidade alterada à dor ou (2) sensibilidade alterada à vibração ou (3) reflexo de aquiles
- a.
- p> Capacidade de compreender os procedimentos de estudo e vontade de os cumprir durante todo o período de estudo
- p>p>PN causado por condições que não a diabetes (e.g., abuso de álcool, quimioterapia, causas hereditárias, inflamação crónica, ou PN idiopática)
- p>>p>Doenças psiquiátricas que não sejam depressão ligeira
- p>p>Severe ou instabilidade cardiovascular, hepática, renal, respiratória, ou perturbações hematológicas
- p>p>Corrente participação noutros ensaios clínicos/li>
p>Symmetric e predominantemente sensorial, a partir dos membros inferiores distalmente e espalhando-se gradualmente proximamente numa distribuição de luva-e-estoque
p>p> Consentimento Informado Escrito
Critérios de exclusão
Os participantes que satisfaçam qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos:
p>Tratamento de acupunctura recebido nos últimos 3 meses p> mulheres grávidas ou lactantes p> Pessoal da unidade de investigação directamente relacionado com o estudo e os seus familiares imediatos p>Incapaz de dar consentimento informado ou de seguir as instruções do estudo devido a perturbações linguísticas, graves défices cognitivos, ou falta de tempo
Randomização e ocultação de afectação
Todos os pacientes elegíveis serão aleatoriamente atribuídos ao grupo de acupunctura manual (MA) ou acupunctura falsa (SA) num grupo 1:1 rácio. A sequência de randomização bloqueada será gerada por computador (Excel) por um estatístico independente, que não estará envolvido na implementação e análise estatística do ensaio. A atribuição será colocada dentro de envelopes selados e opacos, numerados sequencialmente, que só serão abertos após a inscrição. A alocação do tratamento será revelada aos acupunturistas fora da vista dos pacientes para garantir a cegueira. Para reduzir o risco de enviesamento de observadores, os profissionais de acupunctura serão desencorajados de discutir tratamentos ou resultados anteriores com os pacientes. A sequência de atribuição aleatória e os envelopes opacos selados serão mantidos separadamente por dois investigadores específicos. O coordenador da investigação clínica será responsável pela inscrição dos pacientes, obtenção do consentimento informado, e pedido de aleatorização.
Masking
Devido à natureza da acupunctura, o mascaramento dos acupunturistas é bastante difícil de conseguir. Os pacientes, avaliadores de resultados e estatísticos que efectuam as análises estatísticas serão cegos para a atribuição de grupos. Os sujeitos de tratamento recebidos não serão revelados até a análise estatística estar concluída.
Intervenções
Tratamentos serão realizados por acupunturistas licenciados que tenham pelo menos 5 anos de experiência em acupunctura. Todos os acupunturistas serão treinados para localizar acupontos, puncionar e manipular agulhas antes dos ensaios. Um dispositivo placebo será aplicado em ambos os grupos para uma melhor implementação da cegueira. Tanto os tratamentos de MA como de SA consistirão em 24 sessões durante 12 semanas (40 min por sessão, duas sessões por semana). A acupunctura será interrompida se os pacientes sofrerem de quaisquer eventos adversos graves (EA).
Acupunctura manual
As pacientes afectadas ao grupo de MA receberão tratamento com agulhas a serem inseridas nos pontos de acupunctura pré-especificados através do dispositivo placebo. Os acupontos obrigatórios e adicionais adoptados neste protocolo são desenvolvidos a partir de experiências clínicas de especialistas em acupunctura. Os acupontos obrigatórios incluem Zhongwan (CV12), bilateral Weiwanxiashu (EX-B3), bilateral Ganshu (BL18), bilateral Pishu (BL20), bilateral Shenshu (BL23), bilateral Zusanli (ST36), bilateral Yanglingquan (GB34), bilateral Sanyinjiao (SP6), bilateral Taixi (KI3), e Bafeng (EX-LE10). Acupontos adicionais Baxie (EX-UE9) serão adicionados quando os sintomas dos pacientes aparecerem não só nos membros inferiores mas também nos membros superiores. Todas as acupontos são localizadas de acordo com os locais de acupunctura padrão da OMS e exibidas na Tabela 1 e Fig. 2. Após desinfecção da pele, agulhas de acupunctura descartáveis de aço inoxidável (0,25 × 25 mm ou 0,25 × 40 mm, fornecidas por Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., China) será inserido na pele de acupunctura (aproximadamente 10-20 mm de profundidade), e depois serão efectuadas manipulações de rodar, levantar e empurrar em todas as agulhas durante pelo menos 10 s para alcançar De qi (uma sensação de composição que inclui dor, dormência, distensão e peso), que se acredita ser um componente essencial para a eficácia da acupunctura. Em primeiro lugar, CV12, ST36, GB34, SP6, KI3, EX-LE10, e EX-UE9 serão perfurados quando os pacientes se deitarem supinamente. Depois, EX-B3, BL18, BL20, e BL23 serão perfurados quando os pacientes se deitarem de barriga para baixo. As agulhas serão retidas nestes acupontos durante 20 min.
Localizações de acupontos
Acupunctura deham
Os doentes do grupo SA receberão acupunctura falsa. O procedimento e a duração do tratamento no grupo SA serão idênticos no grupo MA excepto as agulhas (0,25 × 25 mm, ponta romba, fornecidas por Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., China) são pontas rombas e não haverá penetração na pele e manipulação de agulhas para De qi.
Embora seja difícil definir um controlo de placebo elegível, a utilização de agulhas de ponta romba que não penetram na pele do paciente é a abordagem mais comum para a administração de tratamentos fictícios entre os ensaios de acupunctura, de acordo com uma revisão bibliográfica . Além disso, este estudo irá excluir aqueles que receberam tratamento de acupunctura nos últimos 3 meses e podem distinguir a SA da MA. O mesmo controlo sem penetração cutânea nos acupontos foi adoptado e conseguiu mascarar os doentes com DPN . Além disso, todos os pacientes serão convidados a adivinhar qual o tratamento que receberam para testar os efeitos de ocultação do paciente na semana 12.
Tratamentos actuais
Participantes receberão cuidados de saúde de rotina, tal como prestados a todos os outros pacientes com DPN. Estes tratamentos incluem controlo da glicose, terapias anti-hipertensivas, controlo da dislipidemia, tratamentos analgésicos, e neurotróficos, se necessário. Todas as informações relativas à utilização de medicamentos (incluindo data de administração, tipos, e dosagem) serão registadas. Isto contribuirá para melhorar a aderência.
Follow-up
Após 12 semanas de tratamentos, todos os participantes entrarão num período adicional de seguimento de 3 meses. Durante este período, receberão cuidados de saúde de rotina, tal como prestados a todos os outros pacientes com DPN. No entanto, o tratamento de acupunctura não será permitido durante o seguimento.
Resultados
Resultado primário
O resultado primário é a velocidade de condução do nervo motor peroneal (MNCV peroneal) que será avaliada na linha de base e na semana 12 após a aleatorização.
Desfechos secundários chave
Desfechos secundários incluem amplitude potencial de acção do nervo motor peroneal (MNAP peroneal) e período latente (MNLP peroneal), velocidade de condução do nervo sensorial sural (SNCV sural), amplitude potencial de acção (SNAP sural), e período latente (SNLP sural). As medições de resultados serão avaliadas na linha de base e na semana 12 após a aleatorização.
Desfechos secundários adicionais incluem hemoglobina glicosilada (HbA1c), glicose plasmática em jejum (FPG), glicose sanguínea pós-prandial 2-h (2hPG), índice de massa corporal (IMC), e pressão sanguínea (PA). As medições dos resultados serão avaliadas na linha de base e na semana 12 após a aleatorização.
pontuação MNSI (Michigan Neuropathy Screening Instrument)
A MNSI é uma avaliação clínica e semi-quantitativa da neuropatia que inclui história médica e avaliação física. A história médica será completada por doentes com pontuações que variam entre 0 e 13. A avaliação física será completada por profissionais de saúde com cinco indicadores e a pontuação agregada variando entre 0 e 10: aspecto do pé (0 e 1 para normal e anormal, respectivamente), ulceração (0 e 1 para normal e anormal, respectivamente), reflexo do tornozelo (0, 0.5, e 1 para normal, reforçado, e ausente, respectivamente), teste de vibração (0, 0,5, e 1 para normal, enfraquecido, e ausente, respectivamente), e exame de monofilamento (0, 0,5, e 1 para normal, enfraquecido, e ausente, respectivamente) dos pés em ambos os lados. A medição dos resultados será avaliada na linha de base, na semana 12 e no mês 6 após a aleatorização.
Qualidade de vida (QoL)
QoL específica da doença será avaliada na linha de base e na semana 12, mês 6 após a aleatorização utilizando a escala de Qualidade de Vida Específica da Diabetes (DSQL). A escala consiste em quatro domínios: interferência (12 itens), psicologia (8 itens), relações sociais (4 itens), e tratamento (3 itens). Cada item é medido com uma escala Likert de 5 pontos, variando de “nada” a “extremamente”. Pontuações superiores indicam pior QoL.
Patients’ global assessment of DPN
Patients’ global assessment of DPN will be evaluated on a 5-point Likert scale at week 12. Os pacientes serão solicitados a responder à seguinte pergunta: “Considerando todas as formas como o seu DPN o afecta, como se está a sair hoje? 1 = muito pobre; 2 = pobre; 3 = justo; 4 = bom; ou 5 = muito bom.
Avaliação de cegueira
Para testar os efeitos de cegueira do paciente, será pedido a todos os pacientes que adivinhem a sua atribuição de grupo no prazo de 2 minutos após a última sessão de tratamento na semana 12, como se segue: “Em que grupo pensa que se encontra?” A. acupunctura tradicional; B. acupunctura modificada; ou C. não tem a certeza.
Credibilidade e expectativa
Credibilidade e expectativa dos pacientes serão avaliadas por um Questionário de Credibilidade/Expectativa em escala de Likert-scale (ver Tabela 2) antes do primeiro tratamento.
Aventos adversos
Dados EAs documentarão a ocorrência, duração, e gravidade das reacções adversas (sintomas e sinais), e como o evento foi resolvido (ou não) durante o tratamento. Com base na sua potencial associação com o procedimento de agulhamento da acupunctura, as EA serão categorizadas pelos acupunturistas e especialistas relacionados como relacionadas com o tratamento ou não, no prazo de 24 h após a ocorrência. As EAs relacionadas com o tratamento comum incluem hematoma subcutâneo local, prurido nos locais de inserção da agulha, dores contínuas após a agulha, tonturas, e assim por diante. Todos os participantes receberão análises de rotina ao sangue, função hepática (alanina transaminase e aspartato transaminase), e análises à função renal (creatinina sérica e nitrogénio ureico no sangue). Estes testes serão realizados duas vezes, após aleatorização e no final de um período de tratamento de 12 semanas. Os eventos adversos graves serão comunicados ao Comité de Ética Médica e o participante será tratado com terapia convencional relevante ou hospitalização se necessário (a intervenção atribuída ao participante será revelada).
Avaliação da segurança
Pacientes serão solicitados a avaliar a segurança dos tratamentos após 12 semanas de tratamentos, utilizando uma escala de quatro graus: seguro, relativamente seguro, inseguro, e muito inseguro.
Sensação durante o tratamento
Pacientes serão solicitados a avaliar a sua sensação durante cada período de tratamento, como se segue: “Qual a sensação que sente durante o tratamento? A. dor; B. distensão; C. dor; D. nenhuma sensação; E. caso contrário, especifique___”
Utilização de medicamentos
Log de Utilização de Medicamentos: Será dado aos participantes um registo impresso para registar a sua ingestão diária de medicamentos prescritos. Mediremos os resultados na semana 12.
O calendário de inscrição, intervenções, e avaliações são apresentados na Fig. 3.
Recolha de dados, gestão, e monitorização
Todos os investigadores incluindo acupunturistas, avaliadores de resultados, e estaticistas receberão formação em gestão de dados. Os Formulários de Relato de Caso (CRFs) serão preenchidos e introduzidos duplamente no sistema de Captura Electrónica de Dados (EDC) por dois investigadores independentes para assegurar a exactidão dos dados.
Todos os documentos de investigação, incluindo tanto os ficheiros em papel como os documentos electrónicos, serão preservados durante pelo menos 5 anos após a publicação. Se os revisores ou leitores tiverem quaisquer questões relativas aos nossos dados publicados, podem contactar o autor correspondente para acesso aos dados originais ou visitar ResMan (http://www.medresman.org/uc/project/projectadd.aspx). A informação privada dos pacientes, incluindo nome, número de telefone e número de identificação, será anónima para assegurar a confidencialidade dos participantes.
A segurança deste estudo será monitorizada por uma equipa constituída por peritos clínicos independentes e estatísticos com acesso a dados não cegos do Data and Safety Monitoring Board (DSMB) do centro de avaliação clínica do Hospital de Long-Hua, afiliado à Universidade de MTC de Xangai. O DSMB é independente do patrocinador, dos interesses concorrentes, e do centro de investigação e irá rever o desempenho e segurança do ensaio de 6 em 6 meses.
Os critérios para desobstruir e descontinuar as intervenções atribuídas a qualquer participante no ensaio que experimente EAs graves relacionadas com acupunctura foram descritos anteriormente. A DSMB revelará a intervenção alocada a um participante e tomará a decisão final sobre se deve terminar o ensaio.
Métodos estatísticos
tamanho da amostra
Com base nos resultados de um estudo anterior, estimou-se que uma amostra de 47 participantes por grupo forneceria 80% de potência para detectar uma diferença entre grupos de 2,4 m/s de melhoria da velocidade de condução do nervo peroneal comum, com um desvio padrão agrupado de 4,15 m/s e um nível alfa de 0,05. A hipótese de uma taxa de abandono conservadora de 20% em qualquer grupo aumenta o tamanho da amostra para 59 participantes por grupo ou 118 participantes no total.
Análise estatística
Análise estatística será realizada por um estatístico independente que não está ciente da alocação do grupo. O SPSS 21.0 (IBM SPSS Statistics, Nova Iorque, EUA) será utilizado para análise de dados. O nível de significância será estabelecido em α < 0,05 com um teste em duas faces. Os dados contínuos serão representados por média ± desvio padrão ou mediana (intervalo), e os dados categóricos serão representados por percentagem. Todas as análises de eficácia serão realizadas utilizando a abordagem intent-to-treat (ITT). Para a análise ITT, a população consistirá de todos os doentes que foram aleatorizados. Os dados em falta serão imputados utilizando o método da última observação levada a cabo (LOCF). As variáveis contínuas serão comparadas utilizando o teste t de Student ou o teste de Wilcoxon de rank-sum, conforme apropriado. As variáveis categóricas serão comparadas usando o teste exacto de Fisher ou o teste de Wilcoxon rank-sum, conforme o caso. A análise de covariância (ANCOVA) ou regressão logística será utilizada para análise e ajuste de características de base que diferem significativamente entre dois grupos.
Ethics e divulgação
O protocolo de estudo que segue os princípios da Declaração de Helsínquia foi aprovado pelo Comité de Ética Médica do Hospital de Hua Longa, afiliado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai desde 7 de Julho de 2016 (Número de aprovação: 2016LCSY028) e registado no Registo de Ensaios Clínicos Chinês, ChiCTR1800020444. Os resultados serão divulgados através de publicações revistas por pares, de uma tese de mestrado, ou de apresentações em conferências. Os dados serão anonimizados antes da publicação para evitar a identificação de participantes individuais.