O advento dos inibidores de tirosina cinase (TKIs) deu início a uma nova era na gestão de pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva por cromossoma de Filadélfia (Ph+ ALL). Embora, como grupo, estes inibidores tenham levado a uma das terapias orientadas mais bem sucedidas na leucemia, o Ph+ ALL continua a ser uma doença formidável. Ao contrário da leucemia mielóide crónica (LMC), onde as IMC conduzem a respostas dramáticas e duradouras como agentes únicos, a biologia do Ph+ ALL é muito mais complexa e as terapias adjuntivas são obrigatórias. Estas podem incluir corticosteróides, quimioterapia, terapias baseadas em anticorpos ou, mesmo, transplante alogénico de células hematopoiéticas. Claramente, existem outros genes ou mutações que afectam o resultado do Ph+ ALL. Anormalidades cromossómicas adicionais são comuns em Ph+ ALL e têm um impacto variável no prognóstico; algumas adversas, outras menos. As alterações genómicas surgiram na última década e aumentaram a nossa compreensão dos mecanismos de resistência e das diferentes respostas à terapia. Nesta revisão, estas aberrações genéticas serão consideradas com algum pormenor. Além disso, as inovações na prática actual – incluindo o uso de terapias imunológicas – serão cuidadosamente revistas. Pela primeira vez em décadas, o imperativo há muito defendido que requer um transplante alogénico para uma abordagem curativa em Ph+ ALL adulto está agora a ser questionado e estão em curso ensaios clínicos para resolver esta questão. No entanto, apesar de muitos progressos nas últimas duas décadas, tanto na biologia como na terapia de Ph+ ALL, esta doença ainda apresenta um desafio convincente e ainda há muito a ser ultrapassado.