FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Cloridrato de azelastina, um derivado de ftalazinona, exibe actividade antagonista da histamina H1 -receptor em tecidos isolados, modelos animais, e humanos. A solução nasal de HCl azelastina (spray nasal) é administrada como uma mistura racémica sem qualquer diferença na actividade farmacológica observada entre os enantiómeros em estudos in vitro. O metabolito principal, a desmetilazelastina, também possui actividade antagonista do receptor H1.
Farmacodinâmica
Efeitos Cardíacos
Num ensaio controlado por placebo (95 doentes com rinite alérgica), não houve evidência de um efeito de spray nasal de hidrocloreto de azelastina (2 sprays por narina duas vezes por dia durante 56 dias) sobre a repolarização cardíaca, como representado pelo intervalo QT corrigido (QTc) do electrocardiograma. Após administração oral múltipla de azelastina 4 mg ou 8 mg duas vezes por dia, a alteração média no QTc foi de 7,2 msec e 3,6 msec, respectivamente.
Foram realizados estudos de interacção investigando os efeitos da repolarização cardíaca do cloridrato de azelastina administrado concomitantemente por via oral e eritromicina ou cetoconazol. A eritromicina oral não teve qualquer efeito na farmacocinética da azelastina ou QTc com base na análise de electrocardiogramas em série. O cetoconazol interferiu com a medição dos níveis plasmáticos de azelastina; contudo, não foram observados efeitos no QTc .
Farmacocinética
Absorção
Após administração intranasal de 2 sprays por narina (548 mcg dose total) de solução nasal de HCl de azelastina (spray nasal), 0.1%, a concentração plasmática média de pico de azelastina (Cmax) é de 200 pg/mL, a extensão média da exposição sistémica (AUC) é de 5122 pg-hr/mL e o tempo médio para atingir Cmax (tmax é de 3 horas. Após administração intranasal de 2 pulverizações por narina (822 mcg dose total) de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15%, a concentração plasmática média de pico de azelastina (Cmax) é de 409 pg/mL, a extensão média da exposição sistémica (AUC) é de 9312 pg-hr/mL e o tempo médio para atingir Cmax (tmax ) é de 4 horas. A biodisponibilidade sistémica do cloridrato de azelastina é de aproximadamente 40% após administração intranasal.
Distribuição
Baseada na administração intravenosa e oral, o volume estável de distribuição de azelastina é de 14,5 L/kg. Estudos in vitro com plasma humano indicam que a ligação da proteína plasmática da azelastina e o seu metabolito, a desmetilazelastina, são aproximadamente 88% e 97%, respectivamente.
Metabolismo
Azelastina é oxidativamente metabolizada ao principal metabolito activo, a desmetilazelastina, pelo sistema enzimático do citocromo P450. As isoformas específicas P450 responsáveis pela biotransformação da azelastina não foram identificadas. Após uma dose única, administração intranasal de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1% (548 mcg dose total), a dose média de desmethylazelastine Cmax é de 23 pg/mL, a AUC é de 2131 pg-hr/mL e a tmax média é de 24 horas. Após uma dose única, administração intranasal de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% (822 mcg dose total), a dose média de desmethylazelastine Cmax é 38 pg/mL, a AUC é 3824 pg-hr/mL e a tmax mediana é 24 horas. Após a dosagem intranasal de azelastina a estado estável, as concentrações plasmáticas de desmetilazelastina variam entre 20-50% das concentrações de azelastina.
Eliminação
Administração intranasal de azelastina HCl em solução nasal (spray nasal), 0,1%, a semi-vida de eliminação de azelastina é de 22 horas enquanto que a de desmetilazelastina é de 52 horas. Após a administração intranasal de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15%, a semi-vida de eliminação de azelastina é de 25 horas enquanto que a de desmetilazelastina é de 57 horas. Aproximadamente 75% de uma dose oral de cloridrato de azelastina marcada com radiolastina foi excretada nas fezes com menos de 10% de azelastina inalterada.
Populações Especiais
Imparidade Hepática
Administração oral subsequente, os parâmetros farmacocinéticos não foram influenciados pela deficiência hepática.
Imparidade renal
Baseado em estudos orais, de dose única, insuficiência renal (clearance de creatinina <50 mL/min) resultou num Cmax e AUC 70-75% mais elevados em comparação com indivíduos saudáveis. O tempo até à concentração máxima manteve-se inalterado.
Agora
Administração oral contínua, os parâmetros farmacocinéticos não foram influenciados pela idade.
Género
Administração oral contínua, os parâmetros farmacocinéticos não foram influenciados pelo sexo.
Raça
O efeito da raça não foi avaliado.
Interacções Drogas
Eritromicina
Co-administração de azelastina administrada oralmente (4 mg duas vezes por dia) com eritromicina (500 mg três vezes por dia durante 7 dias) resultou em Cmax de 5.36 ± 2,6 ng/mL e AUC de 49,7 ± 24 ng-h/mL para azelastina, enquanto que, a administração de azelastina por si só resultou em Cmax de 5,57 ± 2,7 ng/mL e AUC de 48,4 ± 24 ng-h/mL para azelastina .
Cimetidina e Ranitidina
Num ensaio de interacção medicamentosa em doses múltiplas e em estado estável em indivíduos saudáveis, a cimetidina (400 mg duas vezes por dia) aumentou as concentrações médias de azelastina administradas oralmente (4 mg duas vezes por dia) em aproximadamente 65%. A co-administração de azelastina administrada oralmente (4 mg duas vezes por dia) com cloridrato de ranitidina (150 mg duas vezes por dia) resultou em Cmax de 8,89 ±3,28 ng/mL e AUC de 88,22 ± 40,43 ng-h/mL para azelastina, enquanto que, a administração de azelastina por si só resultou em Cmax de 7,83 ± 4.06 ng/mL e AUC de 80,09 ± 43,55 ng-h/mL para azelastina .
Teofilina
Não foi observada interacção farmacocinética significativa com a co-administração de uma dose oral de 4 mg de cloridrato de azelastina duas vezes ao dia e de teofilina 300 mg ou 400 mg duas vezes ao dia.
Estudos Clínicos
Rinite Alérgica Sazonal
Solução Nasal HazelastineHCl (spray nasal), 0,1%
A eficácia e segurança da solução nasal de azelastine HCl (spray nasal), 0.1% foi avaliado num ensaio clínico de 2 semanas, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, incluindo 834 doentes adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais com sintomas de rinite alérgica sazonal. A população tinha 12 a 83 anos de idade (60% mulheres, 40% homens; 69% brancos, 16% negros, 12% hispânicos, 2% asiáticos, 1% outros).
As doentes foram aleatorizados para um dos seis grupos de tratamento: 1 spray por narina de solução nasal de HCl azelastina (spray nasal), 0.1%, solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem edulcorante ou placebo de veículo duas vezes ao dia; ou 2 pulverizações por narina de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0.1%, solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem edulcorante ou placebo veículo duas vezes ao dia.
Avaliação da eficácia foi baseada na pontuação de sintomas nasais totais reflexivos de 12 horas (rTNSS) avaliados diariamente de manhã e à noite, para além da pontuação de sintomas nasais totais instantâneos (iTNSS) e outras variáveis de eficácia secundária de apoio. O ESTRN é calculado como a soma da pontuação dos pacientes dos quatro sintomas nasais individuais (rinorreia, congestão nasal, espirros, e comichão nasal) numa escala categórica de gravidade de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). O rTNSS exigia que os pacientes registassem a gravidade dos sintomas durante as 12 horas anteriores. Para o parâmetro de eficácia primária, a mudança média da rTNSS de base, os resultados da rTNSS de manhã (AM) e à noite (PM) foram somados para cada dia (pontuação máxima de 24) e depois calculados como média ao longo das 2 semanas. O iTNSS, registado imediatamente antes da dose seguinte, foi avaliado como uma indicação de se o efeito foi mantido durante o intervalo de dosagem.
Neste ensaio, a solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1% duas pulverizações duas vezes por dia demonstraram uma diminuição maior em rTNSS e iTNSS do que placebo e a diferença foi estatisticamente significativa.
Os resultados do ensaio são apresentados na Tabela 3 (Ensaio 1).
A eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1% um spray por narina duas vezes por dia para a rinite alérgica sazonal é suportada por dois ensaios clínicos controlados por placebo com solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem adoçante em 413 doentes com rinite alérgica sazonal. Nestes ensaios, a eficácia foi avaliada utilizando o TNSS (descrito acima). A solução nasal de HCl azelastina (spray nasal) sem edulcorante demonstrou uma maior diminuição em relação à linha de base no somatório de AM e PM rTNSS em comparação com placebo e a diferença foi estatisticamente significativa.
AzelastineHCl Nasal Solution (Nasal Spray), 0.15%
A eficácia e segurança da solução nasal de azelastine HCl (spray nasal), 0,15% em rinite alérgica sazonal foi avaliada em cinco ensaios clínicos aleatórios, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo em 2499 doentes adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com sintomas de rinite alérgica sazonal (Ensaios 2, 3, 4, 5, e 6). A população dos ensaios foi de 12 a 83 anos de idade (64% mulheres, 36% homens; 81% brancos, 12% negros, <2% asiáticos, 5% outros; 23% hispânicos, 77% não hispânicos). A avaliação da eficácia foi baseada no rTNSS, iTNSS como descrito acima, e outras variáveis de eficácia secundária de apoio. O parâmetro de eficácia primária foi a mudança média em relação à linha de base em rTNSS durante 2 semanas.
Dois ensaios de 2 semanas de rinite alérgica sazonal avaliaram a eficácia da solução nasal de HCl azelastina (spray nasal), 0,15% doseada a 2 sprays duas vezes por dia. O primeiro ensaio (Ensaio 2) comparou a eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% e da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem adoçante para placebo veículo. O outro ensaio (Ensaio 3) comparou a eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% e da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1% a placebo veicular. Nestes dois ensaios, a solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% demonstraram maiores diminuições de rTNSS do que placebo e as diferenças foram estatisticamente significativas (Tabela 3).
Três ensaios de rinite alérgica sazonal de 2 semanas avaliaram a eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% doseada a 2 pulverizações uma vez por dia em comparação com o placebo do veículo. O ensaio 4 demonstrou uma maior diminuição da rTNSS do que placebo e a diferença foi estatisticamente significativa (Quadro 3). Os ensaios 5 e 6 foram realizados em doentes com alergia ao cedro da montanha do Texas. Nos Ensaios 5 e 6, solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% demonstraram um decréscimo maior em rTNSS do que placebo e as diferenças foram estatisticamente significativas (Ensaios 5 e 6; Tabela 3). Os resultados instantâneos do TNSS para o regime de dosagem única diária de solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% são mostrados na Tabela 4. Nos Ensaios 5 e 6, solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% demonstraram uma diminuição maior no iTNSS do que no placebo e as diferenças foram estatisticamente significativas.
Tabela 3: Mudança média a partir da linha de base em TNSS reflexo durante 2 Semanas* em Adultos e Crianças ≥ 12 anos com Rinite Alérgica Sazonal
Tabela 4: Mudança média a partir da linha de base AM TNSS instantâneo durante 2 Semanas* em Adultos e Crianças ≥ 12 anos com Rinite Alérgica Sazonal
Solução nasal de HCl azelastina (spray nasal), 0.15% com uma dose de 1 spray duas vezes por dia não foi estudada. A solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% 1 spray duas vezes por dia é apoiada por resultados anteriores da eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem adoçante e uma comparação favorável da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0.15% para solução nasal de azelastina HCl (spray nasal) sem edulcorante e solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1% (Quadro 3).
p>Informação de uso pediátrico para doentes dos 6 aos 11 anos de idade para tratamento de rinite alérgica, incluindo rinite alérgica sazonal e perene é aprovada para o produto de spray nasal de azelastina da Meda Pharmaceuticals. Contudo, devido aos direitos de exclusividade de comercialização da Meda Pharmaceuticals, este medicamento não está rotulado com essa informação pediátrica.
Rinite Alérgica Perene
Solução Nasal Nasal de AzelastineHCl (spray nasal), 0,15%
p>A eficácia e segurança da solução nasal de azelastine HCl (spray nasal), 0.15% em rinite alérgica perene foi avaliada num ensaio clínico aleatório, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo em 578 doentes adultos e adolescentes de 12 anos ou mais com sintomas de rinite alérgica perene. A população do ensaio foi de 12 a 84 anos de idade (68% mulheres, 32% homens; 85% brancos, 11% negros, 1% asiáticos, 3% outros; 17% hispânicos, 83% não hispânicos).
Avaliação da eficácia foi baseada na pontuação de sintomas nasais totais reflexivos de 12 horas (rTNSS) avaliados diariamente de manhã e à noite, a pontuação de sintomas nasais totais instantâneos (iTNSS), e outras variáveis de eficácia secundária de apoio. O parâmetro de eficácia primária foi a mudança média em relação à rTNSS de base ao longo de 4 semanas. O ensaio de 4 semanas de rinite alérgica perene avaliou a eficácia da solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15%, solução nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,1%, e placebo de veículo doseado a 2 sprays por narina duas vezes por dia. Neste ensaio, a solução nasal de azelastine HCl (spray nasal), 0,15% demonstrou uma maior diminuição do rTNSS do que placebo e a diferença foi estatisticamente significativa (Tabela 5).
Tabela 4: Alteração média da linha de base no ERTMS Reflector durante 4 semanas* em Adultos e Crianças ≥ 12 anos com Rinite Alérgica Perene
>p>Informação de uso pediátrico para doentes dos 6 aos 11 anos de idade para tratamento de rinite alérgica, incluindo rinite alérgica sazonal e perene é aprovada para o produto spray nasal de hidrocloreto de azelastina da Meda Pharmaceuticals. No entanto, devido aos direitos de exclusividade de comercialização da Meda Pharmaceuticals, este medicamento não está rotulado com essa informação pediátrica.