Na maioria dos casos de síndrome de Swyer, a causa exacta da doença é desconhecida. Os investigadores acreditam que as perturbações ou alterações (mutações) de um gene ou genes que estão envolvidos na diferenciação sexual normal de um feto com um cromossoma XY causam a síndrome de Swyer.
Genes são sequências de ADN que se encontram numa localização específica de um cromossoma e são a unidade básica da herança. Os genes determinam uma característica ou traço particular de uma pessoa. Os cromossomas, presentes no núcleo das células humanas, transportam a informação genética de cada indivíduo. As células do corpo humano têm normalmente 46 cromossomas. Os pares de cromossomas humanos são numerados de 1 a 22 e denominados autossomas. Os cromossomas sexuais são designados por X e Y. Os homens têm normalmente um cromossoma X e um Y e as mulheres têm normalmente dois cromossomas X.
Em aproximadamente 15-20 por cento dos pacientes, a síndrome de Swyer ocorre devido a mutações do gene da região determinante do sexo Y (SRY) no cromossoma Y ou eliminação do segmento do cromossoma Y que contém o gene SRY. Acredita-se que o gene SRY é crítico para iniciar a determinação do sexo masculino, desencadeando tecido gonadal indiferenciado para se transformar em testículos. A ausência ou mutação deste gene resulta na incapacidade de formar os testículos.
Desde que apenas 15-20 por cento das mulheres com síndrome de Swyer têm uma mutação do gene SRY, os investigadores acreditam que os defeitos que envolvem outros genes também podem causar a desordem. Todos estes outros genes são suspeitos de desempenhar um papel na promoção do desenvolvimento dos testículos e, em última análise, da diferenciação de um feto XY num macho. As mutações no Mapa3K1 são também uma causa comum da síndrome de Swyer.
algumas mulheres com síndrome de Swyer têm mutações no gene NROB1 no cromossoma X. Os investigadores ligaram outros casos de síndrome de Swyer a mutações do gene do porco-espinho do deserto (DHH) localizado no cromossoma 12. As mutações no gene DEAH37 foram identificadas como uma causa comum. Alguns casos raros foram associados a mutações no gene do factor esteroidogénico 1 (SF1 ou NR5A1), no gene da proteína Wnt-4 (WNT4), e nos genes CBX2, GATA4 e WWOX. Os investigadores acreditam que genes adicionais, ainda não identificados, podem também estar associados ao desenvolvimento da síndrome de Swyer.
p>Alguns casos de síndrome de Swyer não se acredita que sejam herdados, mas sim o resultado de uma nova mutação genética (de nova mutação) ou anormalidade que ocorre por razões desconhecidas (espontaneamente). No entanto, algumas mulheres com síndrome de Swyer devido à mutação do gene SRY tiveram pais (e alguns até irmãos) que também têm a mutação SRY no cromossoma Y. Não se sabe por que razão, nestes casos, os pais e/ou irmãos não desenvolveram a síndrome de Swyer. Os investigadores especulam que outros genes e/ou factores em combinação com uma mutação do gene SRY podem ser necessários para o desenvolvimento da síndrome de Swyer nestes doentes.
Cases da síndrome de Swyer devido à mutação do gene NROB1 podem ser herdados num padrão ligado ao X. As doenças genéticas ligadas ao X são condições causadas por um gene anormal no cromossoma X. As mulheres têm geralmente dois cromossomas X e um dos cromossomas X está “desligado” e todos os genes desse cromossoma estão inactivados. As fêmeas que têm um gene de doença presente num dos seus cromossomas X normalmente não apresentam sintomas da doença porque é normalmente o cromossoma X com o gene anormal que está “desligado”. Contudo, como as mulheres com síndrome de Swyer têm uma maquilhagem cromossómica XY e carecem de um segundo cromossoma X, irão expressar sintomas associados a um defeito no seu único cromossoma X.
De acordo com a literatura médica, alguns casos de síndrome de Swyer parecem seguir uma herança autossómica dominante ou recessiva. As mutações dos genes WNT4, MAP3K1 ou SF1 (NR5A1) podem ser herdadas como padrão autossómico dominante. A mutação do gene DHH pode ser herdada de uma forma autossómica recessiva.
Desordens genéticas dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença em particular. O gene anormal pode ser herdado de qualquer dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração genética) no indivíduo afectado. O risco de passar o gene anormal de um progenitor afectado para uma descendência é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para os machos e fêmeas. Em alguns indivíduos, a doença é devida a uma mutação genética espontânea (de novo) que ocorre no óvulo ou espermatozóide. Em tais situações, a doença não é herdada dos pais.
Afecções genéticas recorrentes ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um gene anormal para a mesma característica, uma de cada um dos pais. Se um indivíduo herda um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas normalmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem ambos o gene alterado e terem um filho afectado é de 25% em cada gravidez. O risco de ter uma criança portadora como os pais é de 50% em cada gravidez. A hipótese de uma criança receber genes normais de ambos os progenitores é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.
Todos os indivíduos transportam 4-5 genes anormais. Os pais que são parentes próximos (consanguíneos) têm uma maior probabilidade do que os pais não relacionados de ambos carregarem o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com uma desordem genética recessiva.