SIDE EFFECTS
As seguintes reacções adversas são discutidas em maior detalhe noutras secções da rotulagem:
- Eventos trombóticos cardiovasculares
- Sangramento gastro-intestinal, Ulceração e Perfuração
- Hepatotoxicidade
- Hipertensão
- Falhas e Edemas
- Toxicidade e Hipercalemia Renais
- Reacções anafilácticas
- Reacções cutâneas graves
- Toxicidade Hematológica
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática. A informação sobre reacções adversas dos ensaios clínicos fornece, no entanto, uma base para identificar os eventos adversos que parecem estar relacionados com o uso de medicamentos e para taxas aproximadas.
Dos pacientes tratados com CELEBREX nos ensaios clínicos controlados antes da comercialização, aproximadamente 4.250 eram pacientes com AIO, aproximadamente 2.100 eram pacientes com AR, e aproximadamente 1.050 eram pacientes com dor pós-cirúrgica. Mais de 8.500 pacientes receberam uma dose diária total de CELEBREX de 200 mg (100 mg duas vezes por dia ou 200 mg uma vez por dia) ou mais, incluindo mais de 400 tratados a 800 mg (400 mg duas vezes por dia). Aproximadamente 3.900 pacientes receberam CELEBREX nestas doses durante 6 meses ou mais; aproximadamente 2.300 destes receberam-no durante 1 ano ou mais e 124 destes receberam-no durante 2 anos ou mais.
Ensaios de Artrite Controlada Pré-Marketing
Quadro 1 lista todos os eventos adversos, independentemente da causalidade, ocorridos em ≥2% dos pacientes que receberam CELEBREX de 12 estudos controlados realizados em pacientes com AO ou AR que incluíram um placebo e/ou um grupo de controlo positivo. Uma vez que estes 12 ensaios tinham durações diferentes, e os doentes nos ensaios podem não ter sido expostos durante o mesmo período de tempo, estas percentagens não captam as taxas cumulativas de ocorrência.
Tabela 1: Eventos Adversos Ocorridos em ≥2% de Pacientes do CELEBREX de Pré-marketing Controlled Arthritis Trials
| CBX N=4146 |
Placebo N=1864 |
NAP N=1366 |
DCF N=387 |
IBU N=345 |
|
| Gastrointestinal | 4.1% | 2,8% | 7,7% | 9.0% | 9,0% |
| Diarreia | 5,6% | 3,8% | 5,3% | 9.3% | 5,8% |
| Dispepsia | 8,8% | 6,2% | 12,2% | 10.9% | 12,8% |
| Flatulência | 2,2% | 1,0% | 3,6% | 4.1% | 3,5% |
| Nausea | 3,5% | 4,2% | 6,0% | 3,4% | 6.7% |
| Corpo como um todo | |||||
| Dores de Costas | 0.9% | ||||
| Edema Periférico | 2,1% | 1,1% | 2,1% | 1,0% | 3.5%` |
| Injury-Accidental | 2,9% | 2,3% | 3,0% | 2,6% | 3.2% |
| Dizziness | 2.0% | 1,7% | 2,6% | 1,3% | 2.3% |
| dor de cabeça | 20,2% | 14,5% | 15,5% | 15.4% | |
| Psychiatric | |||||
| Insónia | 2.3% | 2,3% | 2,9% | 1,3% | 1.4% |
| Respiratório | |||||
| Rinite | 2.3% | 1,1% | 1,7% | 1,6% | 2,6% |
| Sinusite | 2,0% | 1,3% | 2,4% | 2.3% | 0,6% |
| 5,0% | 4,3% | 4,0% | 5,4% | 5,8% | |
| Infecção | 8,1% | 6,7% | 9.9% | 9,8% | 9,9% |
| Skin | 2.2% | 2,1% | 2,1% | 1,3% | 1.2% |
| CBX = CELEBREX 100 mg a 200 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia; NAP = Naproxen 500 mg duas vezes ao dia; DCF = Diclofenac 75 mg duas vezes ao dia; IBU = Ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia. |
|||||
Em ensaios clínicos controlados por placebo ou activos, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que receberam CELEBREX e 6,1% para pacientes que receberam placebo. Entre as razões mais comuns para a descontinuação devido a eventos adversos nos grupos de tratamento com CELEBREX estavam a dispepsia e a dor abdominal (citadas como razões para a descontinuação em 0,8% e 0,7% dos pacientes com CELEBREX, respectivamente). Entre os doentes que receberam placebo, 0,6% interromperam devido a dispepsia e 0,6% retiraram devido a dor abdominal.
As seguintes reacções adversas ocorreram em 0,1% a 1,9% dos doentes tratados com CELEBREX (100 mg a 200 mg Duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia)
Gastrointestinal: Constipação, diverticulite, disfagia, eructação, esofagite, gastrite, gastroenterite, refluxo gastroesofágico, hemorróidas, hérnia hiatal, melena, boca seca, estomatite, tenesmo, vómitos
Cardiovascular: Hipertensão agravada, angina de peito, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio
Geral: Hipersensibilidade, reacção alérgica, dores no peito, NOS do cisto, edema generalizado, edema facial, fadiga, febre, afrontamentos, sintomas de gripe, dor, dor periférica
Sistema nervoso central, periférico: Cãibras nas pernas, hipertonia, hipoestesia, enxaqueca, parestesia, vertigens
Aquecimento e vestibular: Surdez, tinnitus
Ritmo e ritmo cardíaco: Palpitação, taquicardia
Fígado e biliar: Enzima hepática aumentada (incluindo SGOT aumentada, SGPT aumentada)
Metabólico e nutricional: azoto ureico no sangue (BUN) aumentado, creatina fosfoquinase (CPK) aumentada, hipercolesterolemia,hiperglicemia, hipocalemia, NPN aumentada, creatinina aumentada, fosfatase alcalina aumentada, peso aumentado
Musculosquelético: Artralgia, artrose, mialgia, sinovite, tendinite
Platelets (hemorragia ou coagulação): Equimose, epistaxe, trombocitémia,
Psiquiátrica: Anorexia, ansiedade, aumento do apetite, depressão, nervosismo, sonolência
Hémica: Anemia
Respiratória: Bronquite, broncoespasmo, broncoespasmo agravado, tosse, dispneia, laringite, pneumonia
P>Pele e apêndices: Alopécia, dermatite, reacção de fotossensibilidade, prurido, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, distúrbios cutâneos, secura cutânea, aumento da transpiração, urticária
Desordens do local de aplicação: Celulite, dermatite de contacto
Urinário: Albuminúria, cistite, disúria, hematúria, frequência de micção, cálculo renal
Os seguintes eventos adversos graves (Causalidade não avaliada) Ocorreram em <0,1% dos doentes
Cardiovascular: Síncope, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação ventricular, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral, gangrena periférica, tromboflebite
Gastrointestinal: Obstrução intestinal, perfuração intestinal, hemorragia gastrointestinal, colite com hemorragia, perfuração esofágica, pancreatite, ileus
Geral: Sepsis, morte súbita
Fígado e biliar: Cholelitíase
Hémica e linfática: Trombocitopenia
Nervosa: Ataxia, suicídio
Renal: Insuficiência renal aguda
O Estudo de Segurança da Artrite de Longo Prazo Celecoxib
Acontecimentos hematológicos
A incidência de diminuições clinicamente significativas na hemoglobina (>2 g/dL) foi menor em pacientes com CELEBREX400 mg duas vezes por dia (0,5%) em comparação com pacientes com diclofenaco 75 mg duas vezes por dia (1.3%) ou ibuprofeno 800 mg três vezes por dia 1,9%.
A menor incidência de eventos com CELEBREX foi mantida com ou sem uso de aspirina .
Retiradas/Aventos Adversos Graves
Kaplan-Meier com taxas cumulativas de 9 meses para retiradas devido a eventos adversos para CELEBREX, diclofenaco e ibuprofeno foram de 24%, 29%, e 26%, respectivamente. Taxas para acontecimentos adversos graves (i.e, causadoras de hospitalização ou sentidas como ameaçadoras da vida ou clinicamente significativas), independentemente da causalidade, não eram diferentes entre os grupos de tratamento (8%, 7%, e 8%, respectivamente).
Estudo sobre Artrite Reumatóide Juvenil
Num estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado activamente, 242 doentes JRA dos 2 aos 17 anos de idade foram tratados com celecoxib ou naproxen; 77 doentes JRA foram tratados com celecoxib 3 mg/kg duas vezes por dia, 82 doentes foram tratados com celecoxib 6 mg/kg duas vezes por dia, e 83 doentes foram tratados com naproxen 7,5 mg/kg duas vezes por dia. Os eventos adversos mais frequentes (≥5%) em doentes tratados com celecoxib foram dor de cabeça, febre (pirexia), dor abdominal superior, tosse, nasofaringite, dor abdominal, náuseas, artralgia, diarreia e vómitos. As experiências adversas mais frequentes (≥5%) para doentes tratados com naproxeno foram dor de cabeça, náuseas, vómitos, febre, dor abdominal superior, diarreia, tosse, dor abdominal e tonturas (Quadro 2). Em comparação com o naproxeno, o celecoxib em doses de 3 e 6 mg/kg duas vezes por dia não teve qualquer efeito deletério observável no crescimento e desenvolvimento durante as 12 semanas do estudo duplo-cego. Não houve diferença substancial no número de exacerbações clínicas da uveíte ou características sistémicas da ARJ entre os grupos de tratamento.
p> Numa extensão de 12 semanas, com rótulo aberto, do estudo duplo-cego acima descrito, 202 doentes com ARJ foram tratados com celecoxib 6 mg/kg duas vezes por dia. A incidência de eventos adversos foi semelhante à observada durante o estudo duplo-cego; não surgiram quaisquer eventos adversos inesperados de importância clínica.
Tabela 2: Eventos adversos ocorridos em ≥5% de doentes da JRA em qualquer grupo de tratamento, por Classe de Órgão do Sistema (% de pacientes com eventos)
| Classe de Órgão do Sistema Termo Pré-Preferido |
Todos Doses Duas vezes ao dia | ||
| Celecoxib 3 mg/kg N=77 |
Celecoxib 6 mg/kg N=82 |
Naproxen 7.5 mg/kg N=83 |
|
| Any Event | 64 | 70 | 72 |
| Perturbações oculares | 5 | 5 | 5 |
| Gastrointestinal | 26 | 24 | 36 |
| 4 | 7 | 7 | |
| Dor abdominal superior | 8 | 6 | 10 |
| Vomiting NOS | 3 | 6 | 11 |
| Diarreia NOS | 5 | 4 | 8 |
| Nausea | 7 | 4 | 11 |
| Geral | 13 | 11 | 18 |
| Pyrexia | 8 | 9 | 11 |
| Infecções | 25 | 20 | 27 |
| Nasofaringite | 5 | 6 | 5 |
| 4 | 6 | 5 | |
| 3 | 11 | 7 | |
| Musculoskeletal | 8 | 10 | 17 |
| Arthralgia | 3 | 7 | 4 |
| Sistema nervoso | 17 | 11 | |
| > dor de cabeça NOS | 13 | 10 | 16 |
| Dizziness (excl vertigem) | 1 | 1 | 7 |
| Respiratório | 8 | 15 | 15 |
| Cough | 7 | 7 | 8 |
| Skin & Subcutânea | 10 | 7 | 18 |
| * Testes laboratoriais anormais, que incluem: Tempo de tromboplastina parcial activada prolongado, Bacteriuria NOS presente, Fosfoquinase de creatina no sangue aumentada, Hemocultura positiva, Glicose no sangue aumentada, Tensão arterial aumentada, Ácido úrico no sangue aumentada, Hematócrito diminuído, Hematúria presente, Hemoglobina diminuída, Testes de função hepática NOS anormal, Proteinúria presente, Transaminase NOS aumentada, análise de urina NOS anormal | |||
Outros Estudos Pré-Aprovação
Aventos Adversos de Estudos de Espondilite Anquilosante
Um total de 378 pacientes foram tratados com CELEBREX em estudos com placebo – e com controlo activo AS. Foram estudadas doses de até 400 mg uma vez por dia. Os tipos de eventos adversos notificados nos estudos de AS foram semelhantes aos notificados nos estudos de OA/RA.
Avenda de Eventos de Analgesia e Dismenorreia
Aproximadamente 1.700 pacientes foram tratados com CELEBREX em estudos de analgesia e dismenorreia. Todos os pacientes em estudos de dor pós-cirúrgica receberam uma única dose de medicação de estudo. Doses até 600 mg/dia de CELEBREX foram estudadas em estudos de dismenorreia primária e de dor pós-cirurgia ortopédica. Os tipos de eventos adversos nos estudos de analgesia e dismenorreia foram semelhantes aos relatados nos estudos de artrite. O único evento adverso adicional relatado foi a osteite alveolar pós extracção dentária (tomada seca) nos estudos da dor pós-cirúrgica.
Os ensaios APC e PreSAP
Reacções Adversas de Estudos de Prevenção a Longo Prazo, Controlados por Placebo
Exposição ao CELEBREX nos ensaios APC e PreSAP foi de 400 mg a 800 mg diários durante até 3 anos .
Algumas reacções adversas ocorreram em percentagens mais elevadas de pacientes do que nos ensaios de pré-marketing da artrite (durações de tratamento até 12 semanas; ver eventos adversos dos ensaios de pré-marketing da artrite controlada por CELEBREX, acima). As reacções adversas para as quais estas diferenças nos pacientes tratados com CELEBREX foram maiores em comparação com os ensaios de pré-marketing da artrite foram as seguintes:
| CELEBREX (400 a 800 mg diariamente) |
Placebo | |
| N = 2285 | N = 1303 | |
| Diarreia | 10.5% | 7,0% |
| Doença do refluxo gastroesofágico | 4,7% | 3.1% |
| Nausea | 6,8% | 5,3% |
| Vomiting | 3,2% | 2.1% |
| 2,8% | 1,6% | |
| 12,5% | 9,8% | |
| 2.1% | 0,8% |
As seguintes reacções adversas adicionais ocorreram em ≥0.1% e <1% dos pacientes que tomaram CELEBREX, com uma incidência maior do que placebo nos estudos de prevenção de pólipo a longo prazo, e ou não foram notificados durante os ensaios de pré-marketing de artrite controlada ou ocorreram com maior frequência nos estudos de prevenção de pólipo a longo prazo, controlados por placebo:
P>Perturbações do sistema nervoso: Infarto cerebral
P>Perturbações do sistema ocular: Flutuadores vítreos, hemorragia conjuntival
Ear e labirinto: Labirintite
P>Perturbações cardíacas: Angina instável, incompetência da válvula aórtica, aterosclerose arterial coronária, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular
P>Desordens vasculares: Trombose venosa profunda
Desordens do sistema reprodutor e da mama: Cisto do ovário
Investigações: Aumento do potássio no sangue, aumento do sódio no sangue, diminuição da testosterona no sangue
Injúrias, intoxicações, e complicações processuais: Epicondilite, ruptura do tendão
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização do CELEBREX após a aprovação. Como estas reacções são comunicadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas
Cardiovascular: Vasculite, trombose venosa profunda
Geral: Reacção anafilactoide, angioedema
Fígado e biliar: Necrose hepática, hepatite, icterícia, falência hepática
Hémica e linfática: Agranulocitose, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia
Metabólica: Hipoglicémia, hiponatremia
Nervosa: Meningite asséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraniana fatal
Renal: nefrite intersticial
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