Avisos
Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Cessação da Terapia de Brupt
Não descontinuar abruptamente a terapia BYSTOLIC em pacientes com doença arterial coronária. Grave exacerbação da angina, miocárdioinfarto e arritmias ventriculares foram relatadas em pacientes com doença arterial coronária após a interrupção abrupta da terapia withβ-bloqueadores. O enfarte do miocárdio e as arritmias ventriculares podem ocorrer com ou sem a exacerbação prévia da angina de peito. Atenção aos doentes sem doença arterial coronária aberta contra interrupção ou descontinuação abrupta da terapia. Tal como com outros bloqueadores β, quando a interrupção de BYSTOLIC está planeada, observar cuidadosamente e aconselhar os pacientes a minimizarem a actividade física. Contar BYSTOLIC durante 1 a 2 semanas, sempre que possível. Se aangina piorar ou se a insuficiência coronária aguda se desenvolver, reiniciar BYSTOLIC rapidamente, pelo menos temporariamente.
Angina E Infarto Agudo do Miocárdio
BYSTOLIC não foi estudado em doentes com angina de peito que tiveram uma IM recente.
Doenças broncoespasticas
Em geral, os pacientes com doenças broncoespasticas não devem receber β-bloqueadores.
Anestesia e Cirurgia Maior
Porque a retirada do beta-bloqueador foi associada a um risco acrescido de IM e dor torácica, os pacientes já com beta-bloqueador devem geralmente continuar o tratamento durante todo o período perioperatório. SeBYSTOLIC tiver de ser continuado perioperatoriamente, monitorizar atentamente os pacientes quando são utilizados agentes anestésicos que deprimem a função miocárdica, tais como éter, ciclopropano, e tricloroetileno. Se a terapia de bloqueio de β for retirada antes de uma grande cirurgia, a capacidade reduzida do coração para responder a estímulos adrenérgicos reflexos pode aumentar os riscos de anestesia geral e procedimentos cirúrgicos.
Os efeitos de bloqueio de BYSTOLIC em β podem ser invertidos por β-agonistas, por exemplo, dobutamina ou isoproterenol. No entanto, tais pacientes podem estar sujeitos a uma hipotensão grave prolongada. Além disso, foi relatada dificuldade em reiniciar e manter o ritmo cardíaco withβ-bloqueadores.
Diabetes e Hipoglicémia
β-bloqueadores podem mascarar algumas das manifestações de hipoglicémia, particularmente taquicardia. O βblockers não selectivo pode potencializar a hipoglicemia induzida por insulina e atrasar a recuperação dos níveis séricos de glicose. Não se sabe se o nebivololol tem estes efeitos. Aconselhar os doentes sujeitos a hipoglicemia espontânea e os doentes diabéticos que recebem agentes hipoglicémicos ororais insulínicos sobre estas possibilidades.
Tirotoxicose
β-bloqueadores podem mascarar sinais clínicos de hipertiroidismo, tais como taquicardia. A retirada abrupta do β-bloqueadores pode ser seguida por uma exacerbação dos sintomas de hipertiroidismo ou pode precipitar uma tempestade da tiróide.
Doença vascular periférica
β-bloqueadores podem precipitar ou agravar sintomas de insuficiência arterial em doentes com doença vascular periférica.
Não-dihidropiridina Bloqueadores dos Canais de Cálcio
Por causa de efeitos inotrópicos ecronotrópicos negativos significativos em doentes tratados com β-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio do tipo verapamil e diltiazem, monitorizar o ECG e a pressão sanguínea em doentes tratados concomitantemente com estes agentes.
Utilizar com inibidores de CYP2D6
A exposição ao Nebivololol aumenta com a inibição do CYP2D6 . A dose de BYSTOLIC pode necessitar de ser reduzida.
Imparada Função Renal
Diminuição da depuração renal de nebivololol em doentes com insuficiência renal grave. BYSTOLIC não foi estudado em pacientes com diálise de recepção .
Função Hepática Reparada
Metabolismo do nebivololol é diminuído em pacientes com deficiência hepática moderada. BYSTOLIC não foi estudado em doentes com deficiências hepáticas graves .
Risco de reacções anafilácticas
Embora tome β-bloqueadores, os doentes com antecedentes de reacções anafilácticas graves a uma variedade de alergénios podem ser mais reactivos, acidentais, de diagnóstico, ou de desafio terapêutico. Tais doentes podem ser insensíveis às doses habituais de epinefrina utilizadas para tratar reacções alérgicas.
Pheocromocitoma
Em doentes com feocromocitoma conhecido ou suspeito, iniciar um bloqueador α antes da utilização de qualquer βblocker.
Informação sobre Aconselhamento Paciente
Veja a rotulagem de doentes aprovada pela FDA (PATIENT INFORMATION).
Aconselhamento Paciente
Aconselhamento Paciente a tomarBYSTOLIC de forma regular e contínua, conforme indicado. BYSTOLIC pode ser tomado com ou sem alimentos. Se uma dose não for tomada, tomar apenas a próxima dose programada (sem a duplicar). Não interromper ou descontinuar BYSTOLIC sem consultar o médico.
Os doentes devem saber como reagem a este medicamento antes de operarem automóveis, utilizarem maquinaria, ou se envolverem noutras tarefas que exijam alerta.
Conselhem os doentes a consultar o médico se ocorrer alguma dificuldade em respirar, ou se desenvolverem sinais ou sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva, tais como aumento de peso ou falta de ar, ou bradicardia excessiva.
Cuidado pacientes sujeitos a hipoglicémia espontânea, ou pacientes diabéticos que recebam insulina ou agentes hidropoglicémicos orais, que o β-bloqueadores podem mascarar algumas das manifestações de hipoglicémia, particularmente taquicardia.
Toxicologia nãoclínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Num estudo de dois anos de nebivololol em ratos, foi observado um aumento estatisticamente significativo na incidência de hiperplasia eadenomas de células Leydig testiculares a 40 mg/kg/dia (5 vezes a dose máxima recomendada de 40 mg numa base mg/m²). Descobertas semelhantes não foram relatadas em doses administradas por ratos iguais a aproximadamente 0,3 ou 1,2 vezes a dose humana máxima recomendada. Não foram observadas provas de um efeito tumorigénico num estudo de 24 meses em ratos Wistar que receberam doses de nebivololol 2,5, 10 e 40mg/kg/dia (equivalente a 0,6, 2,4, e 10 vezes a dose máxima recomendada de humandose). A co-administração de dihidrotestosterona reduziu os níveis de LH sanguíneo e previu a hiperplasia das células de Leydig, consistente com um efeito indirecto de LH-mediado de nebivololol em ratos e não considerado clinicamente relevante no homem.
Um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo e grupo paralelo em voluntários saudáveis do sexo masculino foi conduzido para determinar os efeitos do nebivololol na função adrenal, hormona luteinizante, e níveis de testosterona. Este estudo demonstrou que 6 semanas de dose diária com 10 mg de nebivololol não tiveram efeito significativo sobre o cortisol médio estimulado peloACTH AUC0-120 min, soro LH, ou soro totaltestosterona.
Efeitos sobre a espermatogénese foram observados em ratos e ratos masculinos em ≥ 40 mg/kg/dia (10 e 5 vezes o MRHD, respectivamente). Para os ratos, os efeitos sobre a espermatogénese não foram invertidos e podem ter-se agravado durante o período de recuperação de quatro semanas. Os efeitos do nebivolol no esperma dos ratos, no entanto, foram parcialmente reversíveis.
Mutagénese
Nebivololol não era genotóxico quando testado numa bateria de ensaios (Ames, linfoma in vitro do rato TK+/-, aberração cromossómica periférica periférica humana in vitro, Drosophila melanogaster in vivo, letal, e micronúcleo in vivo da medula óssea do rato).
Utilizar em populações específicas
Pregnância
Resumo do risco
Dados disponíveis relativos ao uso de BYSTOLIC em mulheres grávidas são insuficientes para determinar se existem riscos associados a drogas de resultados de desenvolvimento adversos. Há riscos para a mãe e o feto associados com hipertensão mal controlada na gravidez. O uso de betabloqueadores durante o terceiro trimestre de gravidez pode aumentar o risco de hipotensão, bradicardia, hipoglicémia e depressão respiratória em theneonate . A administração oral de nebivololto a ratos grávidos durante a organogénese resultou em embriofetal e perinatallethalidade em doses aproximadamente equivalentes à humandose máxima recomendada (MRHD).
O risco de fundo estimado de defeitos de nascença graves e de transmissão para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos de nascença graves e de transporte em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Disfunção materna e/ou embrião/r risco fetal associados à doença
Hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro, e complicações de parto (por exemplo A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição do crescimento intra-uterino e de morte intra-uterina. As mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitorizadas e tratadas em conformidade.
Reacções adversas fetais/neonatais
Neonatos de mulheres com hipertensão, que são tratadas com beta-bloqueadores durante o terceiro trimestre de gravidez, podem estar em risco aumentado de hipotensão, bradicardia, hipoglicémia, e depressão respiratória. Os recém-nascidos observencidos por sintomas de hipotensão, bradicardia, hipoglicémia e depressão respiratória, e gerem em conformidade.
Dados
Dados anormais
Nebivololol mostrou aumentar a letalidade embrionária e perinatal em ratos em aproximadamente 1,2 vezes o MRHD ou 40 mg/dia numa base mg/m². A diminuição do peso corporal das crias ocorreu a 1,25 e 2,5 mg/kg de ratos, quando expostas durante o período perinatal (gestação tardia, parto e lactação). Com 5 mg/kg e doses mais elevadas (1,2 vezes o MRHD), a prolongação da gestação, distócia e redução dos cuidados maternos foram produzidos com aumentos correspondentes em mortes fetais tardias e natimortos e diminuição do peso à nascença, do tamanho do animador e da sobrevivência das crias. Estes eventos ocorreram apenas quando o nebivolol foi dado durante o período perinatal (gestação tardia, parto e lactação). Um número insuficiente de filhotes sobreviveu a 5 mg/kg para avaliar o desempenho forreproducente da prole.
Em estudos em que ratos grávidos receberam organogénese nebivololdante, foram observados pesos reduzidos do corpo fetal em doses maternalmente tóxicas de 20 e 40 mg/kg/dia (5 e 10 vezes o MRHD), e pequenos atrasos reversíveis na ossificação esternal e torácica associados a pesos reduzidos do corpo fetal e um pequeno aumento na reabsorção ocorreu a 40mg/kg/dia (10 vezes o MRHD).
Não foram observados efeitos adversos na viabilidade embrionária, sexo, peso ou morfologia em estudos em que o nebivololol foi administrado a coelhos grávidas em doses tão elevadas como 20 mg/kg/dia (10 vezes o MRHD).
Lactação
Resumo do risco
Não há informação sobre a presença denebivololol no leite humano, os efeitos sobre o lactente amamentado, ou os efeitos sobre a produção de leite. O nebivolol está presente no leite de rato. Devido ao potencial de βblockers para produzir reacções adversas graves em lactentes, especialmente bradicardia, BYSTOLIC não é recomendado durante a amamentação.
Data
Em ratos lactantes, foram observados níveis máximos de leite denebivolol inalterados às 4 horas após doses únicas e repetidas de 2,5mg/kg/dia. A dose diária (mg/kg de peso corporal) ingerida por um filhote de rato é de 0,3% da dose da mãe para nebivololol inalterado.
Pediatria
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Estudos pediátricos em idades entre recém-nascidos e 18 anos não foram realizados devido à caracterização incompleta da toxicidade para o desenvolvimento e possíveis efeitos adversos na fertilidade a longo prazo .
Dados sobre a toxicidade animal juvenil
Dose oral diária de nebivololol para ratos juvenis – dia 14 ao pós-natal dia 27 mostraram exposições a morte súbita e inexplicável igual às dos metabolizadores humanos pobres dada uma dose única de 10mg. Não foi observada mortalidade a metade da exposição humana adulta.
Em ratos sobreviventes, a cardiomiopatia foi observada a exposições maiores ou iguais à exposição humana. Os cachorros de rato machos expostos ao dobro da exposição humana mostraram diminuições na contagem total de espermatozóides, bem como diminuições no total e percentagem de espermatozóides móveis.
Uso Geriátrico
Dos 2800 pacientes nos EUA patrocinados por estudos de hipertensão clínica controlados por placebo, 478 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais na eficácia ou na incidência de eventos adversos entre pacientes mais velhos e mais novos.
Insuficiência cardíaca
Num ensaio controlado com placebo de 2128 pacientes (1067BYSTOLIC, 1061 placebo) com mais de 70 anos de idade com insuficiência cardíaca crónica, tendo sido registada uma dose máxima de 10 mg por dia para uma mediana de 20 meses, agora com nebivololol em comparação com placebo. No entanto, se a insuficiência cardíaca piorar, considerar a suspensão de BYSTOLIC.