Genética

Sobre 5% a 10% dos cancros da mama são considerados hereditários, causados por genes anormais passados de pais para filhos.

Genes são segmentos curtos de ADN (ácido desoxirribonucleico) encontrados nos cromossomas. O ADN contém as instruções para a construção de proteínas. E as proteínas controlam a estrutura e função de todas as células que compõem o seu corpo.

Pense nos seus genes como um manual de instruções para o crescimento e função celular. As alterações ou erros no ADN são como erros tipográficos. Podem fornecer o conjunto errado de instruções, levando a um crescimento celular ou função deficiente. Em qualquer pessoa, se houver um erro num gene, esse mesmo erro irá aparecer em todas as células que contêm o mesmo gene. Isto é como ter um manual de instruções em que todas as cópias têm o mesmo erro tipográfico.

Existem dois tipos de alterações de ADN: as que são herdadas e as que acontecem ao longo do tempo. As alterações de ADN herdadas são transmitidas de pais para filhos. As alterações de ADN herdadas são chamadas alterações da linha germinal ou mutações.

Alterações de ADN que acontecem ao longo da vida, como resultado do processo natural de envelhecimento ou exposição a produtos químicos no ambiente, são chamadas alterações somáticas.

Algumas alterações de ADN são inofensivas, mas outras podem causar doenças ou outros problemas de saúde. As alterações de ADN que afectam negativamente a saúde são chamadas mutações.

Mutações genéticas BRCA1 e BRCA2

A maioria dos casos herdados de cancro da mama estão associados a mutações em dois genes: BRCA1 (BReast CAncer gene um) e BRCA2 (BReast CAncer gene dois).

Todos têm os genes BRCA1 e BRCA2. A função dos genes BRCA é reparar os danos celulares e manter as células mamárias, ovarianas, e outras que crescem normalmente. Mas quando estes genes contêm mutações que são transmitidas de geração em geração, os genes não funcionam normalmente e o risco de cancro da mama, ovário, e outros aumenta. As mutações BRCA1 e BRCA2 podem ser responsáveis por até 10% de todos os cancros da mama, ou 1 em cada 10 casos.

Ainda de uma mutação BRCA1 ou BRCA2, não significa que será diagnosticado cancro da mama. Os investigadores estão a aprender que outras mutações em pedaços de cromossomas — chamados SNPs (single nucleotide polymorphisms) — podem estar ligadas a um maior risco de cancro da mama em mulheres com uma mutação BRCA1, bem como em mulheres que não herdaram uma mutação do gene do cancro da mama.

As mulheres que são diagnosticadas com cancro da mama e têm uma mutação BRCA1 ou BRCA2 têm frequentemente um historial familiar de cancro da mama, cancro dos ovários, e outros cancros. Ainda assim, a maioria das pessoas que desenvolvem cancro da mama não herdaram uma mutação genética ligada ao cancro da mama e não têm antecedentes familiares da doença.

Tem maior probabilidade de ter uma mutação genética ligada ao cancro da mama se:

• Têm parentes de sangue (avós, mãe, irmãs, tias) do lado da mãe ou do pai da família que teve cancro da mama diagnosticado antes dos 50 anos de idade.
• Há cancro da mama e do ovário no mesmo lado da família ou num único indivíduo.
• Você tem um parente(s) com cancro da mama tri-negativo.
• Há outros cancros na sua família para além do cancro da mama, tais como próstata, melanoma, pancreático, estômago, uterino, tiróide, cólon, e/ou sarcoma.

li>As mulheres da sua família tiveram cancro em ambos os seios.li>Você é de Ashkenazi, herança judaica (da Europa Oriental).li>Você é negra e foi diagnosticada com cancro da mama aos 35 anos ou menos.li>Um homem da sua família teve cancro da mama.

• Há um gene anormal conhecido de cancro da mama na sua família.

Se um membro da família tiver uma mutação genética ligada ao cancro da mama, isso não significa que todos os membros da família a tenham.

A mulher média nos Estados Unidos tem cerca de 1 em 8, ou cerca de 12%, de risco de desenvolver cancro da mama durante a sua vida. As mulheres que têm uma mutação BRCA1 ou uma mutação BRCA2 (ou ambas) podem ter até 72% de risco de serem diagnosticadas com cancro da mama durante a sua vida. Os cancros da mama associados a uma mutação BRCA1 ou BRCA2 tendem a desenvolver-se em mulheres mais jovens e ocorrem mais frequentemente em ambos os seios do que os cancros em mulheres sem estas mutações genéticas.

As mulheres com uma mutação BRCA1 ou BRCA2 têm também um risco acrescido de desenvolver cancro nos ovários, cólon e pâncreas, bem como melanoma.

Os homens que têm uma mutação BRCA2 têm um risco mais elevado de cancro da mama do que os homens que não o têm – cerca de 8% quando têm 80 anos de idade. Isto é cerca de 80 vezes superior à média.

Os homens com uma mutação BRCA1 têm um risco ligeiramente mais elevado de cancro da próstata. Os homens com uma mutação BRCA2 têm 7 vezes mais probabilidades do que os homens sem a mutação de desenvolver cancro da próstata. Outros riscos de cancro, tais como o cancro da pele ou do tracto digestivo, também podem ser ligeiramente mais elevados em homens com uma mutação BRCA1 ou BRCA2.

A investigação preliminar sugere que uma mutação BRCA2 em crianças e adolescentes pode estar ligada a um risco mais elevado de linfoma de não-Hodgkin. O linfoma é cancro do sistema linfático.

Outros genes

Mutações herdadas em outros genes estão também associadas ao cancro da mama. Estas alterações anormais dos genes são muito menos comuns do que as mutações BRCA1 e BRCA2, as quais são por sua vez bastante incomuns. Além disso, a maioria delas não parece aumentar tanto o risco de cancro da mama como os genes anormais BRCA1 e BRCA2. Ainda assim, como estas mutações genéticas são raras, não foram estudadas tanto como os genes BRCA.

Baseando-se na investigação até à data, os peritos estimaram os níveis de risco de cancro da mama que podem estar associados a cada mutação genética. Os níveis de risco genético são geralmente definidos como:

• Risco elevado: Estima-se que o risco de cancro da mama durante a vida é superior a 50%.
• de risco moderado a elevado: As estimativas de risco de cancro da mama vitalício variam entre 25% e mais de 50%.
• Risco moderado a alto risco: O risco de cancro da mama ao longo da vida é estimado em cerca de 25% a 50%.
• Risco incerto: Não há provas suficientes de estudos de investigação para ligar a mutação a um aumento do risco de cancro da mama, mas este tem sido ligado ao risco de cancro dos ovários e possivelmente a outros cancros.

Below é uma lista de outros genes para além de BRCA1 e BRCA2 que por vezes têm alterações anormais que ocorrem em famílias com um forte historial de cancro da mama e outros cancros. A maioria tem estado ligada a algum aumento do risco de cancro da mama; outros ainda não o fizeram, mas isso pode mudar com o tempo.

Se tiver uma destas mutações, tenha em mente que o seu risco pessoal de cancro da mama pode ser inferior ou superior aos riscos estimados abaixo, dependendo dos detalhes da sua história familiar. À medida que a investigação continua, os níveis de risco associados a cada mutação são susceptíveis de mudar. Além disso, os níveis de risco estimados citados são para as mulheres, uma vez que a maior parte desta investigação não se concentrou nos homens. Há algumas provas que ligam a ATM, CHEK2 e PALB2 mutações com cancro da mama masculino, juntamente com BRCA1 e BRCA2, mas é necessária mais investigação para compreender esses riscos.

Vigue sempre com a sua equipa de cuidados para obter as informações mais recentes.

Mutações do gene de alto risco

• PALB2: O gene PALB2 (parceiro e localizador do BRCA2) fornece instruções para fazer uma proteína que funcione com a proteína BRCA2 para reparar o ADN danificado e parar o crescimento do tumor. A investigação sugere que as mulheres com uma mutação PALB2 têm um risco de 14% de desenvolver cancro da mama aos 50 anos de idade, mas esse risco sobe para 35% aos 70 anos de idade. E para as que têm um historial familiar, o risco de cancro da mama aos 70 anos de idade é de 58%.
  Em comparação, as mulheres com um gene BRCA1 anormal têm um risco de 50% a 70% de desenvolver cancro da mama até aos 70 anos de idade. As mulheres com um gene BRCA2 anormal têm um risco de 40% a 60% de desenvolver cancro da mama até aos 70 anos de idade
  li> PTEN: O gene PTEN ajuda a regular o crescimento celular. Um gene PTEN anormal causa a síndrome de Cowden, uma doença rara em que as pessoas têm um risco mais elevado de tumores benignos (não cancerígenos) e cancerígenos da mama, bem como de crescimento no aparelho digestivo, tiróide, útero e ovários. O risco de cancro da mama vitalício para as mulheres com uma mutação PTEN é estimado em 25% a 50%, embora alguns estudos tenham relatado um risco mais elevado, de 77% a 85%. A idade média no momento do diagnóstico é de 38 a 50 anos.
• TP53: O gene TP53 fornece instruções ao organismo para fazer uma proteína que interrompa o crescimento do tumor. Herdar um gene TP53 anormal causa a síndrome de Li-Fraumeni, uma desordem em que as pessoas desenvolvem cancros de tecidos moles numa idade jovem. As pessoas com esta síndrome rara têm um risco superior à média de cancro da mama e vários outros cancros, incluindo leucemia, tumores cerebrais, e sarcomas (cancro dos ossos ou tecido conjuntivo).
  Um estudo do Instituto Nacional do Cancro sugeriu que as mulheres com síndrome de Li-Fraumeni têm um risco de 54% de desenvolver cancro da mama aos 70 anos de idade. Além disso, as mulheres com esta síndrome tendem a desenvolver cancro da mama em idades mais precoces e podem ter mais probabilidades de ter cancros HER2-positivos.
  O risco de ter qualquer tipo de cancro em mulheres com uma mutação TP53 é de quase 100%. Nos homens, é de até 73%. Esta diferença de género deve-se principalmente ao elevado risco de cancro da mama nas mulheres.

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Moderar para mutações genéticas de alto risco

• ATM: O gene ATM ajuda a reparar o ADN danificado. O ADN transporta informação genética em células. Herdar duas cópias anormais deste gene causa ataxia-telangiectasia, uma doença rara que afecta o desenvolvimento cerebral. A hereditariedade de um gene anormal da ATM tem sido ligada a um aumento da taxa de cancro da mama e do pâncreas em algumas famílias. Isto porque o gene anormal impede as células de reparar o ADN danificado.
  A investigação sugere que os portadores de mutação ATM têm um risco de 33% a 38% durante toda a vida de desenvolver cancro da mama (até aos 80 anos de idade). No entanto, para aqueles com um certo tipo de mutação que afecta uma localização específica no gene ATM, o risco vitalício é estimado em 69%.

CDH1: O gene CDH1 faz uma proteína que ajuda as células a ligarem-se entre si para formar tecido. Um gene CDH1 anormal aumenta o risco de um tipo raro de cancro do estômago numa idade precoce. O risco vitalício para este cancro do estômago é de até 83%. As mulheres com um gene CDH1 anormal também têm um risco de 39% a 52% de cancro lobular da mama invasivo durante toda a vida.

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Mutações do gene de risco moderado

• CHEK2: O gene CHEK2 fornece instruções para fazer uma proteína que pára o crescimento do tumor. Um gene CHEK2 anormal pode pelo menos duplicar o risco de cancro da mama ao longo da vida. Pode também aumentar o risco de cancro colorrectal e da próstata.
  Para as mulheres com mutações CHEK2 e um historial familiar de cancro da mama, estima-se que o risco de cancro da mama durante toda a vida varia entre 28% e 37%. No entanto, o risco pode ser maior dependendo do número de membros da família afectados pelo cancro da mama.
• NBN: O gene NBN controla a produção de uma proteína chamada nibrina, que ajuda a reparar os danos do ADN nas células. Um gene NBN anormal causa a síndrome de quebra de Nijmegen, uma condição que resulta num crescimento lento na infância e na primeira infância.
  As pessoas com síndrome de quebra de Nijmegen são mais curtas do que a média, têm um risco mais elevado de vários tipos de cancro (incluindo cancro da mama), e têm muitos outros problemas de saúde. A investigação é limitada, mas estudos sugerem que as pessoas com certas mutações NBN podem ter um risco duas a três vezes maior de desenvolver cancro da mama ao longo da vida.
• NF1: Uma mutação NF1 causa uma condição chamada neurofibromatose tipo 1, que aumenta o risco de cancro do sistema nervoso central e um tipo específico de cancro que cresce na parede do estômago ou intestinos, chamado tumores do estroma gastrointestinal. O risco global de cancro ao longo da vida é de quase 60%. Alguns estudos sugeriram que as mulheres com uma mutação NF1 estão em maior risco de desenvolver cancro da mama, especialmente antes dos 50 anos de idade.
• STK11: O gene STK11 ajuda a regular o crescimento celular. Um gene STK11 anormal causa a síndrome de Peutz-Jeghers, uma doença rara em que as pessoas tendem a desenvolver um tipo de pólipo, chamado pólipo hamartomatoso, principalmente no intestino delgado, mas também no estômago e no cólon. Para além dos cancros gastrointestinais, as pessoas com síndrome de Peutz-Jeghers estão também em maior risco de cancro da mama, cancro do pulmão, e tumores nos ovários. As pessoas com síndrome de Peutz-Jeghers podem também desenvolver sardas à volta dos olhos, nariz e boca, bem como no interior da boca.
  Em mulheres com síndrome de Peutz-Jeghers, o risco de cancro da mama durante toda a vida (por volta dos 70 anos de idade) é estimado em cerca de 45%. Antes dos 50 anos de idade, o risco é semelhante ao da população em geral.

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Mutações genéticas com risco incerto de cancro da mama

Outras mutações genéticas são por vezes encontradas em famílias com um forte historial de cancro. As mutações nos genes listados abaixo podem ou não causar um risco acrescido de cancro da mama. É necessária mais investigação para saber qual é o risco aumentado de cancro da mama, se é que existe.

• BARD1: BARD1 (BRCA1 Associated Ring Domain 1) é um gene que funciona com BRCA1 para reparar o ADN danificado. Alguns estudos sugeriram que as mutações BARD1 podem aumentar o risco de cancro da mama.
• BRIP1: O gene BRIP1 também funciona para reparar o ADN. Neste momento, uma mutação BRIP1 está associada a um risco mais elevado de cancro dos ovários ao longo da vida. Não há provas suficientes para associá-la ao aumento do risco de cancro da mama.
• MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM: Todos estes são chamados genes de reparação de desajustes, e funcionam para reparar quaisquer erros que ocorram quando o ADN se copia a si próprio. As mutações herdadas nestes genes levam a uma condição conhecida como síndrome de Lynch, também chamada cancro colorrectal hereditário não-polipose (HNPCC). As pessoas com síndrome de Lynch correm maior risco de cancro colorrectal e outros cancros, incluindo cancro endometrial e dos ovários.
  Algumas investigações sugerem que as mutações MLH1 e MSH2 podem estar ligadas a um risco acrescido de cancro da mama.

li> RAD51C e RAD51D: Estes genes estão envolvidos na reparação de danos no ADN. Ambos têm estado ligados a um pequeno aumento do risco de cancro dos ovários ao longo da vida. Não foram ligados a um risco elevado de cancro da mama.

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Inheritar duas cópias anormais dos genes BRCA2, BRIP1, NBN, PALB2, ou RAD51C causa a doença anemia Fanconi, que suprime a função da medula óssea e leva a níveis muito baixos de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, e plaquetas. As pessoas com anemia por Fanconi também têm um risco mais elevado de vários outros tipos de cancro, incluindo cancro renal e cancro cerebral.

Testes genéticos

Existem testes genéticos disponíveis para determinar se alguém herdou um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal. Um conselheiro genético também pode encomendar testes para mutações nos genes ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53 e/ou MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. Podem ser testados individualmente ou como parte de um painel de genes maior que inclui BRCA1 e BRCA2. Decisões sobre quais os testes a realizar são baseadas no seu histórico pessoal ou familiar de cancro da mama e outros cancros.

p>Saiba mais sobre Testes Genéticos.

Passos que pode tomar

Se sabe que tem um gene anormal ligado ao cancro da mama, há escolhas de estilo de vida que pode fazer para manter o seu risco tão baixo quanto possível:

• manter um peso saudável
• exercitar regularmente
• limitar o álcool
• comer alimentos nutritivos
• nunca fumar (ou deixar de fumar)

Estes são apenas alguns passos que pode dar. Reveja os links no lado esquerdo desta página para mais opções.

Durante estas escolhas de estilo de vida, existem outras opções de redução de risco para as mulheres em alto risco devido a uma genética anormal.

Medicamentos de terapia hormonal: Dois SERMs (moduladores selectivos dos receptores de estrogénio) e dois inibidores da aromatase demonstraram reduzir o risco de desenvolvimento de cancro da mama com receptores hormonais positivos em mulheres de alto risco.

• Tamoxifen demonstrou reduzir o risco de cancro da mama com receptores hormonais positivos pela primeira vez, tanto em mulheres na pós-menopausa como em mulheres na pré-menopausa de alto risco. Certos medicamentos podem interferir com os efeitos protectores do tamoxifeno. Visite a página do Tamoxifen para saber mais.

li>Evista (nome químico: raloxifene) demonstrou reduzir o risco de cancro da mama com receptores de hormonas pela primeira vez em mulheres na pós-menopausa. Visite a página Evista para saber mais.

• Aromasina (nome químico: exemestane), um inibidor da aromatase, demonstrou reduzir o risco de cancro da mama com hormonas pela primeira vez em mulheres na pós-menopausa de alto risco. Aromasina não é aprovada pela FDA para esta utilização, mas os médicos podem considerá-la uma boa alternativa ao tamoxifeno ou ao Evista. Em 2013, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) lançou novas directrizes sobre a utilização de medicamentos de terapia hormonal para reduzir o risco de cancro da mama em mulheres de alto risco. Estas directrizes recomendam que os médicos falem com as mulheres de alto risco na pós-menopausa sobre a utilização de Aromasin para reduzir o risco. A ASCO é uma organização nacional de oncologistas e outros prestadores de cuidados oncológicos. As directrizes da ASCO dão aos médicos recomendações de tratamentos que são apoiadas por muita investigação e experiência credíveis. Visite a página Aromasin para mais informações.

li>Arimidex (nome químico: anastrozole), também um inibidor da aromatase, demonstrou reduzir o risco de cancro da mama com hormonas pela primeira vez em mulheres na pós-menopausa de alto risco. Tal como Aromasin, Arimidex não é aprovado pela FDA para esta utilização, mas os médicos podem considerá-lo uma boa alternativa ao tamoxifeno, Evista, ou Aromasin. Visite a página Arimidex para mais informações.

Os medicamentos de terapia hormonal não reduzem o risco de cancro da mama com hormonas-receptor-negativo.

Mais frequentes rastreios: Se estiver em alto risco devido a um gene anormal de cancro da mama, você e o seu médico desenvolverão um plano de rastreio adaptado à sua situação única. Podem começar a ser rastreados quando têm menos de 40 anos. Para além das directrizes de rastreio recomendadas para mulheres em risco médio, um plano de rastreio para uma mulher em alto risco pode incluir:

• um auto-exame mamário mensal
• um exame mamário anual pelo seu médico
• uma mamografia digital todos os anos a partir dos 30 anos de idade ou menos
• uma ressonância magnética todos os anos a partir dos 30 anos de idade ou menos

As mulheres com um gene de cancro da mama anormal precisam de ser rastreadas duas vezes por ano porque têm um risco muito maior de desenvolvimento de cancro no período entre os rastreios anuais. Por exemplo, o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova Iorque, NY recomenda que as mulheres com um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal façam uma mamografia digital e uma ressonância magnética todos os anos, com cerca de 6 meses de intervalo (por exemplo, uma mamografia em Dezembro e uma ressonância magnética em Junho).

Um ultra-som de mama é outra ferramenta poderosa que pode ajudar a detectar o cancro da mama em mulheres com um gene de cancro da mama anormal. Este teste não substitui a mamografia digital e a ressonância magnética.

Fale com o seu médico, radiologista e conselheiro genético sobre o desenvolvimento de um programa especializado para a detecção precoce que trate do seu risco de cancro da mama, satisfaça as suas necessidades individuais, e lhe dê paz de espírito.

Cirurgia protectora: A remoção dos seios e ovários saudáveis — chamada cirurgia profiláctica (“profiláctica” significa “protectora”) — são opções muito agressivas e irreversíveis de redução de risco que algumas mulheres com um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal escolhem.

A cirurgia profiláctica da mama pode ser capaz de reduzir o risco de uma mulher desenvolver cancro da mama em até 97%. A cirurgia remove quase todo o tecido mamário, pelo que restam muito poucas células mamárias que poderiam evoluir para um cancro.

As mulheres com um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal podem reduzir o seu risco de cancro da mama em cerca de 50% através da remoção profiláctica do ovário e da trompa de falópio (salpingo-oophorectomia) antes da menopausa. A remoção dos ovários reduz o risco de cancro da mama porque os ovários são a principal fonte de estrogénio no corpo de uma mulher na pré-menopausa. A remoção dos ovários não reduz o risco de cancro da mama em mulheres na pós-menopausa porque a gordura e o tecido muscular são os principais produtores de estrogénio nestas mulheres. A remoção profiláctica tanto dos ovários como das trompas de falópio reduz o risco de cancro dos ovários nas mulheres em qualquer idade, antes ou depois da menopausa.

A investigação também demonstrou que as mulheres com um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal que têm a remoção profiláctica dos ovários têm melhor sobrevivência se forem eventualmente diagnosticadas com cancro da mama ou dos ovários.

O benefício das cirurgias profilácticas é geralmente contado um ano de cada vez. É por isso que quanto mais jovem for no momento da cirurgia, maior o benefício potencial, e quanto mais velho for, menor o benefício. Além disso, à medida que envelhece, é mais provável que desenvolva outras condições médicas que afectam a duração da sua vida, tais como diabetes e doenças cardíacas.

Obviamente, a situação de cada mulher é única. Fale com o seu médico sobre o seu nível pessoal de risco e a melhor forma de o gerir.

É importante lembrar que nenhum procedimento – nem mesmo a remoção de seios e ovários saudáveis numa idade jovem – elimina totalmente o risco de cancro. Há ainda um pequeno risco de que o cancro se possa desenvolver nas áreas onde os seios costumavam estar. É necessário um acompanhamento próximo, mesmo após uma cirurgia profiláctica.

Decisões de cirurgia profiláctica requerem muita reflexão, paciência, e discussão com os seus médicos, conselheiro genético, e família ao longo do tempo — juntamente com uma enorme quantidade de coragem. Tome o tempo necessário para considerar estas opções e tomar decisões que lhe sejam confortáveis.

Para mais informações, visite as páginas Breastcancer.org Prophylactic Mastectomy and Prophylactic Ovary Removal.

Este conteúdo foi desenvolvido com contribuições dos seguintes especialistas:

Christina Nixon, MS, LCGC, uma conselheira genética certificada e licenciada com o Programa de Avaliação de Risco de Cancro e Genética na Saúde da Linha Principal

Peggy Cottrell, MS, LCGC, um conselheiro genético certificado no Holy Name Medical Center, e o Coordenador do Programa de Genética em Sharsheret

Think Pink Pink, Live Green: Um Guia Passo a Passo para Reduzir o Risco de Cancro da Mama ensina-lhe a biologia do desenvolvimento da mama e como a vida moderna afecta o risco de cancro da mama. Descarregue o PDF do folheto para aprender 31 passos para reduzir os riscos que pode dar hoje.