As causas da hipocalcemia incluem o seguinte:
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Hipoalbuminemia
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Hipomagnesemia
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Hiperfosfatemia
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Ligação proteica multi-factorial reforçada e quelação aniónica
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Efeitos medicinais
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efeitos cirúrgicos
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deficiência ou resistência de vitamina D
Hipoalbuminemia
Hipoalbuminemia é a causa mais comum de hipocalcemia. As causas incluem cirrose, nefrose, desnutrição, queimaduras, doenças crónicas e septicemia. Em doentes criticamente doentes, os baixos níveis de cálcio podem ser simplesmente devidos à hipoalbuminemia, que não tem significado clínico porque a fracção activa (ionizada) não é afectada. No entanto, para evitar a falta de uma segunda hipocalcemia, medir o nível de cálcio ionizado sempre que o nível de albumina é baixo.
Num doente com hipocalcemia, a medição da albumina sérica é essencial para distinguir a hipocalcemia verdadeira, que envolve uma redução do cálcio sérico ionizado, da hipocalcemia facciosa, o que significa uma diminuição do cálcio total, mas não ionizado. Para corrigir a hipoalbuminemia, adicionar 0,8 mg/dL ao cálcio total do soro para cada 1,0 g/dL de diminuição da albumina abaixo de 4,0 g/dL.
Hipocalcemia relacionada com a hormona paratiróide
Hipoparatiroidismo pode ser hereditário ou adquirido. As variedades hereditárias e adquiridas partilham os mesmos sintomas, embora o hipoparatiroidismo hereditário tenha tendência a ter um início gradual.
Hipoparatiroidismo adquirido pode resultar do seguinte:
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Irradiação do pescoço/radioiodioterapia
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Pósparatiroidectomia em pacientes de diálise
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Remoção cirúrgica inadvertida (pode ser transitória ou permanente)
Hipoparatiroidismo tardio pode ser visto como parte de uma doença auto-imune complexa envolvendo insuficiência ovárica e insuficiência adrenal. Candidíase mucocutânea, alopecia, vitiligo, e anemia perniciosa estão associadas a esta doença, que é referida como doença auto-imune poliglandular (PGA I).
Hipoparatiroidismo hereditário pode ser familiar ou esporádico, e pode ocorrer como uma entidade isolada ou pode ser associada a outras manifestações endócrinas. As formas familiares incluem o autossómico dominante e autossómico recessivo, bem como uma forma de início precoce ligado ao sexo, para a qual o gene foi localizado no braço longo do cromossoma X.
Hipoparatiroidismo esporádico e tardio é uma característica de várias síndromes hereditárias. Estas síndromes, e as suas características associadas, são as seguintes:
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Síndrome de DiGeorge: doença cardíaca congénita, fenda palatina/lábio, e fácies anormais
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Síndrome de Kearns-Sayre: bloqueio cardíaco, retinite pigmentosa, e oftalmoplegia
Pseudo-hipoparatiroidismo
p> Pseudo-hipoparatiroidismo é caracterizado pela resistência dos órgãos finais aos efeitos do PTH. O PTH liga-se ao receptor PTH que, por sua vez, activa o AMPc através das proteínas reguladoras dos nucleótidos da guanina (Gs). Estas proteínas consistem em subunidades alfa, beta, e gama.
Pseudo-hipoparatiroidismo é classificado em tipos I e II. O tipo I é ainda subdividido em Ia, Ib, e Ic.
Tipo Ia
Pseudohipoparatiroidismo de tipo Ia resulta de uma diminuição da proteína Gs-alpha. Esta doença compreende as características bioquímicas do pseudo-hipoparatiroidismo, juntamente com as seguintes características somáticas da osteodistrofia hereditária de Albright (AHO):
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Estatura curta
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Obesidade
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Redondo-face moldada
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Brachymetacarpia
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Brachymetatarsia
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Formação óssea subcutânea
Os resultados laboratoriais na AHO incluem hipocalcemia, hiperfosfatemia (com níveis normais ou elevados de PTH), e baixo calcitriol. A vitamina D pode ser reduzida devido à inibição por níveis elevados de fósforo e pela diminuição da estimulação PTH de 25-hidroxivitamina D 1-alfa-hidroxilase. Os baixos níveis de calcitriol, por sua vez, podem causar a resistência aos efeitos hipercalcémicos de PTH no osso.
O defeito da proteína Gs-alfa não se limita aos efeitos do PTH, mas afecta também outros sistemas hormonais (por exemplo, resistência ao glucagon, hormona estimulante da tiróide, gonadotropinas). O gene para a proteína Gs-alfa está localizado no cromossoma 20. Alguns membros da família são portadores da mutação e apresentam o fenótipo AHO, mas não têm pseudo-hipoparatiroidismo. Isto é denominado pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo.
Tipos Ib e Ic
No pseudo-hipoparatiroidismo tipo Ib, os doentes não apresentam as características somáticas da AHO. Estes doentes têm proteína Gs-alfa normal, com resistência hormonal ao PTH-uma resposta cAMP deficiente ao PTH, o que sugere que o defeito reside no receptor. A que nível o receptor é afectado ainda não está claro.
No pseudo-hipoparatiroidismo tipo Ic, os doentes apresentam resistência a múltiplos receptores hormonais. Contudo, a expressão da proteína Gs-alpha é normal.
Type II
No pseudo-hipoparatiroidismo tipo II, o PTH eleva o AMPc normalmente mas não aumenta os níveis de excreção sérica de cálcio ou fosfato urinário, sugerindo que o defeito se situa a jusante da geração do AMPc. Estes doentes apresentam hipocalcemia, hipofosfatúria, e níveis elevados de PTH (iPTH) imunorreactivo. Estes resultados também ocorrem em deficiência de vitamina D, mas em doentes com deficiência de vitamina D, todos os parâmetros voltam ao normal após a administração de vitamina D.
Hipomagnesemia
Severe hipomagnesemia pode levar a hipocalcemia que é resistente à administração de cálcio e vitamina D. A causa habitual da hipomagnesemia é a perda através dos rins (por exemplo, diurese osmótica, medicamentos) ou do tracto gastrointestinal (por exemplo, diarreia crónica, pancreatite grave, bypass ou ressecção do intestino delgado). Estes doentes apresentam níveis baixos ou inadequadamente normais de PTH na presença de hipocalcemia.
O mecanismo da hipocalcemia inclui resistência ao PTH no osso e nos rins, bem como uma diminuição da secreção de PTH. A restauração aguda do magnésio corrige rapidamente o nível de PTH, sugerindo que a hipomagnesemia afecta a libertação de PTH, em vez da sua síntese.
Deficiência de vitamina D
A vitamina D é um co-factor necessário para a resposta normal ao PTH, e a deficiência de vitamina D torna o PTH ineficaz. Uma má ingestão nutricional, insuficiência renal crónica, ou uma exposição reduzida à luz solar podem causar deficiência de vitamina D.
Datilidades Dietéticas Recomendadas (RDAs) de vitamina D são 600 IU de vitamina D por dia para adultos para indivíduos de 1 a 70 anos de idade e 800 IU por dia para aqueles com mais de 70 anos. Estudos demonstraram que, apesar da ingestão adequada, essa insuficiência de vitamina D ainda pode ocorrer e levar a um aumento de PTH e subsequente rotação óssea. Estudos demonstraram também que a ingestão alimentar de vitamina D varia muito em função da raça e da idade. Numa revisão dos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III de 2001-2006, 32% das mulheres afro-americanas estavam em risco de deficiência de vitamina D – definida como os níveis de soro 25-hidroxivitamina D (24D) < 30 nmol/L, em comparação com apenas 3% das mulheres brancas.
Um estudo observacional em adultos idosos constatou que 74% dos estudados eram deficientes em vitamina D, definida como 25(OH)D concentrações < 32 ng/mL, apesar da ingestão de mais de 400-600 UI/d, que era o RDA recomendado na altura. Os autores deste estudo sugeriram que os indivíduos idosos podem requerer até 1000 UI por dia.
Hipovitaminose D leve pode não ser trivial. Numa população idosa com um aumento de PTH e osteoporose, a resposta ao alendronato foi atenuada. Esta atenuação foi melhorada quando a vitamina D foi administrada.
Absorção deficiente
Muitas condições podem prejudicar a absorção de vitamina D. Doenças do intestino delgado, tais como doença celíaca, bypass gástrico (particularmente o bypass gástrico de membro longo de Roux-en-Y), esteatorreia, e doenças pancreáticas podem levar a níveis baixos de vitamina D.
P>Rickets de deficiência de Pseudovitamina D
Esta condição é secundária a uma mutação autossómica do gene da 1-hidroxilase. Em última análise, o calcidiol não é hidroxilado ao calcitriol, e o cálcio não é absorvido adequadamente. Esta condição é considerada uma deficiência de pseudovitamina D porque doses elevadas de vitamina D podem superar os achados clínicos e bioquímicos desta doença.
Rickets de resistência à vitamina D hereditária
Esta condição é extremamente rara e é causada por uma mutação no receptor de vitamina D. Tipicamente, esta condição apresenta-se nos primeiros 2 anos de vida.
Doença hepática
Doença hepática com diminuição da função sintética pode causar deficiência de vitamina D a partir de várias fontes, como se segue:
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Deficiência de 25-hidroxilação de vitamina D
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Diminuição dos sais biliares com má absorção de vitamina D
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Diminuição da síntese de proteína de ligação à vitamina D
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Outros factores
Patientes com cirrose e osteomalacia têm níveis baixos ou normais de calcitriol, sugerindo que outros factores podem interferir com a função da vitamina D ou são sinérgicos com a má absorção ou diminuição da exposição solar. Estes pacientes requerem a administração de calcidiol ou calcitriol para o tratamento da hipocalcemia.
Doença renal
Doença renal crônica leva a uma diminuição da conversão de 25-hidroxivitamina D na sua forma ativa 1,25-dihidroxivitamina D, particularmente quando a taxa de filtração glomerular (TFG) cai abaixo de 30 mL/min. Isto resulta num aumento da PTH. Em última análise, o aumento da absorção de fósforo e cálcio pode levar à deposição de minerais de fósforo de cálcio nos tecidos moles. Nas fases iniciais da insuficiência renal, a hipocalcemia pode ocorrer devido à diminuição da produção de calcitriol e a uma subsequente diminuição da absorção intestinal de cálcio.
Síndrome do osso faminto
Correcção cirúrgica do hiperparatiroidismo primário ou secundário pode estar associada a hipocalcemia grave devido a um rápido aumento da remodelação óssea. A hipocalcemia resulta se a taxa de mineralização esquelética exceder a taxa de reabsorção óssea mediada por osteoclasto.
Após correcção da tirotoxicose, após instituição de terapia com vitamina D para a osteomalacia, e com tumores associados à formação óssea (por exemplo, próstata, mama, leucemia), também se observa um quadro menos grave. Todos estes estados da doença resultam em hipocalcemia devido à mineralização de grandes quantidades de osteoides não mineralizados.
Pancreatite aguda
Pancreatite pode ser associada à tetanização e hipocalcemia. É causada principalmente pela precipitação de sabões de cálcio na cavidade abdominal, mas a libertação de calcitonina estimulada por glucagon e a diminuição da secreção de PTH pode desempenhar um papel.
Quando o pâncreas é danificado, os ácidos gordos livres são gerados pela acção da lipase pancreática. Os sais de cálcio insolúveis estão presentes no pâncreas, e os ácidos gordos livres avidamente quelatam os sais, resultando na deposição de cálcio no retroperitoneu. Além disso, a hipoalbuminemia pode fazer parte do quadro clínico, resultando numa redução do soro total de cálcio. Em pacientes com abuso concomitante de álcool, uma má ingestão nutricional de cálcio e vitamina D, bem como a hipomagnesemia que a acompanha, podem predispor estes pacientes à hipocalcemia.
Hyperphosphatemia
Hyperphosphatemia pode ser observada em doenças críticas e em pacientes que ingeriram enemas contendo fosfato. O fosfato liga o cálcio avidamente, causando hipocalcemia aguda. A hipocalcemia aguda secundária à hiperfosfatemia pode também resultar de insuficiência renal ou ruptura excessiva do tecido devido a rabdomiólise ou lise tumoral.
Na hiperfosfatemia aguda, o cálcio é depositado principalmente no osso mas também no tecido extraesquelético. Em contraste, na hiperfosfatemia crónica, que é quase sempre de insuficiência renal crónica, o efluxo de cálcio do osso é inibido e a absorção de cálcio é baixa, devido à síntese renal reduzida de 1,25-di-hidroxivitamina D. No entanto, outras consequências da insuficiência renal, incluindo uma deficiência primária na síntese de calcitriol, também contribuem para a hipocalcemia.
Medicamentos
Pacientes que recebem o agente cinacalcet cincimimético para ajudar a controlar o hiperparatiroidismo secundário na insuficiência renal podem experimentar hipocalcemia como resultado da inibição aguda da libertação de PTH. A hipocalcemia clinicamente significativa ocorre em aproximadamente 5% dos doentes tratados com cinacalcete.
Hipocalcemia também pode ocorrer em doentes tratados com alguns medicamentos quimioterápicos. Por exemplo, a cisplatina pode induzir hipocalcemia ao causar hipomagnesemia, e a terapia combinada com 5-fluorouracil e leucovorina pode causar hipocalcemia ligeira (65% dos doentes de uma série), possivelmente através da diminuição da produção de calcitriol. Além disso, foram relatadas lesões renais agudas e hipocalcemia como efeitos adversos em doentes que recebem a proteína 1 (PD-1) inibidores da morte celular programada nivolumab e pembrolizumab.
Hipocalcemia pode resultar do tratamento da hipercalcemia com bisfosfonatos, particularmente ácido zoledrónico, que é significativamente mais potente do que outros bisfosfonatos na supressão da formação e função dos osteoclastos. Os doentes afectados parecem não ter uma resposta adequada de PTH à diminuição dos níveis séricos de cálcio.
Hipocalcemia e osteomalácia têm sido descritos com terapia prolongada com anticonvulsivos (por exemplo, fenitoína, fenobarbital). Os mecanismos diferem de acordo com a classe dos anticonvulsivos; por exemplo, a fenitoína induz enzimas citocromo P450 e aumenta o catabolismo da vitamina D.
Foscarnet é um fármaco utilizado para tratar o citomegalovírus refratário e infecções por herpes em doentes imunocomprometidos, e complexifica o cálcio ionizado e, portanto, baixa as concentrações de cálcio ionizado, causando potencialmente hipocalcemia sintomática. Portanto, a concentração de cálcio ionizado deve ser medida no final de uma infusão de foscarnet.
Denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano ao activador receptor do factor nuclear kappaB ligand (RANKL), um factor diferenciador do osteoclasto. Inibe a formação de osteoclasto, diminui a reabsorção óssea, aumenta a densidade mineral óssea (BMD), e reduz o risco de fractura. Ver o Índice de Fractura com a conhecida calculadora da Densidade Mineral Óssea (DMO).
p> Nos ensaios com denosumab, todas as mulheres foram suplementadas com cálcio diário (1000 mg) e vitamina D (400-800 U). Uma pequena proporção de mulheres nos ensaios de denosumab teve uma diminuição no nível sérico de cálcio para menos de 8,5 mg/dL. Contudo, em doentes com condições que predispõem à hipocalcemia, tais como doença renal crónica, síndromes de má absorção, ou hipoparatiroidismo, pode ocorrer hipocalcemia sintomática. O nadir no soro de cálcio ocorre aproximadamente 10 dias após a administração. Assim, o denosumabe não deve ser administrado a doentes com hipocalcemia pré-existente até que seja corrigido. Além disso, os doentes com condições que predispõem à hipocalcemia (ou seja, doença renal crónica e depuração de creatinina < 30 mL/min) devem ser monitorizados para hipocalcemia.
Hipocalcemia sintomática durante a transfusão de sangue ou plasma citrato é rara, porque pacientes saudáveis metabolizam rapidamente o citrato no fígado e nos rins. No entanto, pode ocorrer uma queda clinicamente importante na concentração sérica de cálcio ionizado se o metabolismo do citrato for prejudicado devido a insuficiência hepática ou renal ou se grandes quantidades de citrato forem administradas rapidamente, por exemplo, durante a troca de plasma ou transfusão maciça de sangue.
Preparações de fosfato de sódio, que vêm em forma aquosa e em comprimidos, são utilizadas para limpar o intestino antes dos procedimentos GI, tais como a colonoscopia. Em certas populações, estes agentes podem levar a hiperfosfatemia aguda e subsequente hipocalcemia. Os factores de risco incluem o seguinte:
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Falha renal
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Idade avançada
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Insuficiência cardíaca crónica
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Insuficiência hepática
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Esgotamento do volume
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Uso de angiotensina…inibidores de enzimas de conversão (ACE) ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
alguns corantes de contraste radiográfico podem conter ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), que quelata o cálcio no soro, reduzindo assim a concentração sérica de cálcio ionizado, resultando em hipocalcemia. O material de contraste à base de gadolínio pode baixar falsamente os níveis séricos de cálcio e deve ser considerado se os níveis forem extraídos logo após a ressonância magnética.
Raramente, um excesso de flúor pode causar hipocalcemia; este efeito é presumivelmente mediado pela inibição da reabsorção óssea. O fornecimento de água pública sobrefluorada e a ingestão de agentes de limpeza contendo flúor têm sido associados a baixos níveis séricos de cálcio. Neste caso, pensa-se que a hipocalcemia se deve a taxas excessivas de mineralização esquelética secundária à formação do complexo difluoreto de cálcio.
Inibidores de bomba de prótons (PPIs) e bloqueadores do receptor histamina-2 (por exemplo, cimetidina) reduzem a produção de ácido gástrico; isto atrasa a decomposição da gordura, que é necessária para complexar o cálcio para absorção intestinal. Foi feita uma associação com estes medicamentos e um aumento do risco de fracturas da anca em doentes idosos devido à diminuição da absorção de cálcio.
Outros efeitos medicinais que podem levar à hipocalcemia são os seguintes:
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Calcitonina e bisfosfonatos causam quelação e fiminibição de órgãos
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complexos de etilenoglicol com cálcio
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Estrogénio inibe a reabsorção óssea
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Alumínio e álcool suprimir PTH
Aglutinação de proteínas e quelação de aniões melhorada
Aglutinação de proteínas é melhorada por pH elevado e libertação de ácidos gordos livres em estados de catecolaminas elevadas. A quelação do anião é observada em estados de fosfato elevado (por exemplo, insuficiência renal, rabdomiólise, isquemia mesentérica, administração oral de enemas contendo fosfato); estados de citrato elevado (por exemplo, transfusão maciça de sangue, corantes radiocontraste); e níveis elevados de bicarbonato, lactato, e oxalato.
Hipocalcemia no departamento de emergência
Causas multi-factoriais são provavelmente as mais clinicamente relevantes em emergências hipocalcemicas no departamento de emergência (DE). Estas incluem o seguinte:
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Rhabdomyolysis: aumento de fosfatos de creatina fosfoquinase (CPK) e outros ânions (ou seja, lactato), bicarbonato) quelato de cálcio
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Sindroma do choque tóxico pode causar hipocalcemia
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Níveis elevados de calcitonina causam baixo cálcio
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Malignidade: As metástases osteoblásticas (por exemplo, cancro da mama, cancro da próstata) e síndrome de lise tumoral podem causar hipocalcemia (por mecanismos diferentes)
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Doença infiltrativa: sarcoidose, tuberculose, e hemocromatose podem infiltrar-se nos paratiróides, causando disfunção
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Causas toxicológicas incluem queimadura ou ingestão de ácido fluorídrico
Pacientes com transfusão massiva de ácido fluorídrico ter hemostasia como um efeito da hipocalcemia
Doença crítica e sepse grave
Doença aguda pode levar à hipocalcemia por múltiplas razões. Num estudo, os 3 factores mais comuns identificados em doentes com hipocalcemia associada a doença aguda foram hipomagnesemia, insuficiência renal aguda, e transfusões.
Na sepsis gram-negativa, há uma redução no cálcio sérico total e ionizado. O mecanismo para tal permanece desconhecido, mas parece estar associado a múltiplos factores, incluindo níveis elevados de citocinas (por exemplo, interleucina-6, interleucina-1, TNF-alfa), hipoparatiroidismo, e deficiência ou resistência à vitamina D.
As taxas de mortalidade são aumentadas em doentes com sepsis e hipocalcemia, em comparação com doentes normocalcemicos. No entanto, não há provas claras de que o tratamento de doentes críticos com suplemento de cálcio altere os resultados.
Efeitos pós-cirúrgicos
Os procedimentos cirúrgicos seguintes podem resultar em hipocalcemia:
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Parathyroidectomy causes a transient hypocalcemia due to end-organ PTH resistance in the first postoperative day; in addition, vascular/parathyroid injury may occur as an mishap operative mishap; postoperative calcium supplementation oral, with dosing based on a protocol that considers patient variables affecting risk can prevent postoperative hypocalcemia in almost all cases.
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P>Pancreatectomia previne a absorção de cálcio no duodeno e no jejuno eliminando as enzimas necessárias
Ressecção do intestino pode causar hipocalcemia reduzindo a superfície disponível para absorver ácidos gordos e cálcio