Later credits and House of Cards
Spacey manteve uma agenda de actuação ocupada no início do século XXI. Estrelou em frente a Helen Hunt e Haley Joel Osment em Pay It Forward (2000) e apareceu como repórter no jornal The Shipping News (2001), uma adaptação cinematográfica do premiado romance de E. Annie Proulx. Em 2003, Spacey foi nomeado director artístico da Old Vic em Londres. Foi o primeiro americano a servir como director dessa companhia de teatro britânica, e também actuou em várias das suas produções, incluindo Richard II (em 2005) e Richard III (em 2011) de Shakespeare. Em 2006 apareceu na sua terceira peça de O’Neill, A Moon for the Misbegotten, e continuou na produção quando esta foi transferida para a Broadway no ano seguinte. Em 2015, Spacey recebeu um prémio especial Olivier e mais tarde nesse ano deixou de ser director artístico no Old Vic.
Em 2004 Spacey realizou e estrelou o filme Beyond the Sea, uma biopia sobre a lenda da música pop Bobby Darin. Em 2008, retratou Mickey Rosa, um professor do MIT que ensina os seus alunos a contar cartas, no thriller 21. Depois de interpretar um agente político no filme televisivo da HBO Recount (2008), um drama ambientado no rescaldo das eleições presidenciais americanas de 2000, Spacey apareceu na longa-metragem The Men Who Stare at Goats (2009), uma comédia sobre soldados americanos treinados para usar poderes psíquicos. Em 2010 retratou o lobista político da vida real Jack Abramoff, que foi condenado pelo seu papel num escândalo de corrupção, no Casino Jack da comédia negra, e estrelou como um desgraçado huckster televisivo em Father of Invention.
Spacey mais tarde assumiu o papel de supervisor sádico de escritório noutra comédia negra, Horrible Bosses (2011) e a sua sequela de 2014. Apareceu como executivo de banco de investimento no thriller Margin Call (2011), que foi estabelecido durante as fases iniciais da crise financeira de 2008. Em 2016 o Spacey estrelou como U.S. Pres. Richard Nixon em Elvis & Nixon, cerca de um encontro de 1970 entre o presidente e o músico Elvis Presley (Michael Shannon). Na comédia familiar Nove Vidas (2016), o seu personagem, um empresário de sucesso, é transformado num gato. Os créditos dos filmes de Spacey a partir de 2017 incluíram a comédia de acção Baby Driver, na qual ele interpretou um chefe do crime.
Em 2013 Spacey começou um papel de protagonista como um congressista feroz da Carolina do Sul no drama político House of Cards, uma série episódica criada para a Netflix e distribuída através do serviço de streaming-vídeo online da empresa. Em épocas posteriores, o seu personagem, Frank Underwood, tornou-se vice-presidente e depois presidente. O papel valeu-lhe um Prémio Globo de Ouro para melhor actor de uma série dramática em 2015.