Harry Erba, MD, PhD
Chronic Myeloid Leucemia (CML) é uma das histórias de grande sucesso na terapia anticancerígena. A introdução de inibidores de tirosina quinase (TKIs) transformou a LMC de uma doença potencialmente fatal para uma doença crónica para a maioria dos doentes. Embora a LMC continue incurável sem um transplante de células estaminais, a esperança de vida de um paciente com doença recentemente diagnosticada aproxima-se hoje da da população em geral.1 O resultado, disse Harry P. Erba, MD, PhD, moderador de um painel OncLive Peer Exchange® sobre estratégias actuais de gestão da LMC, é que a prevalência da LMC está a aumentar. Um estudo estimou a prevalência de CML em 70.000 em 2010 e previu que aumentaria para 112.000 em 2020, com novos aumentos a cada década depois disso antes de atingir um pico de 181.000 em 2050.2
Figure 1. Limiares clinicamente relevantes de BCR-ABL16
Para um pequeno subconjunto de pacientes com LMC, as IMC são ineficazes ou intoleráveis, enquanto que os pacientes para os quais as IMC são eficazes têm sido historicamente confrontados com a perspectiva de uma terapia ao longo da vida. Como os investigadores continuam a procurar formas de melhorar os resultados para o número crescente de doentes com LMC, o objectivo principal passou de melhorar a sobrevivência global (OS) para ajudar os doentes a alcançar a remissão sem tratamento (TFR). Durante os 90 minutos do painel OncLive Peer Exchange®, Erba e os membros do painel Michael J. Mauro, MD, e Jorge E. Cortes, MD, discutiram como novos dados sobre TFR e orientações actualizadas para a monitorização de doentes influenciaram a sua abordagem na clínica.Cortes iniciou a discussão da monitorização observando que, embora “a monitorização próxima seja fundamental para optimizar os benefícios “3 , apenas 30% dos doentes com CML nos Estados Unidos recebem monitorização molecular nos intervalos apropriados após o início de uma TKI de primeira linha. Ele disse que a incapacidade de monitorizar adequadamente os doentes impede os clínicos de identificar os doentes que respondem mal à TKI inicial enquanto resta tempo para afectar os resultados.
O painel concordou que a reacção quantitativa em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR) para os níveis de transcrição BCR-ABL1 e o teste citogenético da medula óssea é padrão para avaliar a resposta ao tratamento e deve ser medida no diagnóstico para fornecer uma comparação de base.4,5 Cortes disse que as recomendações da European LeukemiaNet (ELN), da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), e de outras organizações importantes para a monitorização subsequente dos níveis de transcrição de BCR-ABL1 quando os pacientes iniciam a terapia TKI são semelhantes: a cada 3 meses até o paciente atingir uma resposta molecular principal (MMR) estável e a cada 3 a 6 meses depois.4,5 Ele disse, no mínimo, que cada paciente deve ter os níveis de transcrição de BCR-ABL1 medidos a 3, 6, 12, e 18 meses depois de iniciar uma TKI. “Penso que uma vez que um paciente tenha uma MMR muito estável, a cada 6 meses está bem”, disse Cortes.
Erba observou que houve uma mudança na forma como a resposta molecular (MR) é medida. Actualmente, os níveis de BCR-ABL1 são relatados utilizando percentagens da Escala Internacional (IS), que correspondem à redução de toros em BCR-ABL1 a partir da linha de base (Figura 1).6 MR é expresso como BCR-ABL1% numa escala de toros, onde 10%, 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032%, e 0,001% correspondem a uma diminuição de 1, 2, 3, 4, 4,5, e 5 toros, respectivamente, abaixo da linha de base padrão que foi utilizada no estudo. Utilizando o IS, ELN define um MMR como uma expressão BCR-ABL1 de ≤0,1% (MR3,0 ou melhor) e um RM profundo como MR4,0 ou MR4,5 (expressão BCR/ABL1 ≤0,0032%).4 Erba explicou que as recomendações de monitorização NCCN e ELN foram baseadas em resultados de um estudo retrospectivo de 282 pacientes com CML tratados com imatinib (Gleevec) entre 2000 e 2010 que mostrou que “a relação BCR-ABL1 para ABL aos 3 meses foi informativa relativamente à progressão – sobrevivência livre e OS.”7 As taxas de SO e PFS a 8 anos para pacientes com um nível de transcrição BCR-ABL1 acima ou abaixo de 9,84% eram quase idênticas: 93,3% para pacientes com um nível ≤9,84% contra 56,9% para pacientes com um nível >9.84% (P <.001 para ambas as comparações).7
Quando mudar para um novo inibidor de Tirosina Kinase
Porque os laboratórios diferem na forma como quantificam o BCR-ABL1, Mauro aconselhou os clínicos a utilizarem o mesmo laboratório de cada vez. Cortes assinalou que poderia não eliminar resultados discordantes porque os resultados dentro de um laboratório individual podem variar por razões fora do controlo do laboratório, tais como a degradação da amostra. “Portanto, penso que posso falar por todos nós que nunca devemos agir sobre 1 amostra… Querem sempre confirmar e olhar para tendências e mudanças em vez de apenas 1 amostra individual”, disse ele.A terapia inicial para muitos doentes com LMC é imatinib. Mauro disse que os dados do ensaio TIDEL-II sugerem que dentro de 5 anos, “vai acabar por mudar pelo menos um terço dos doentes” para outro TKI.8 As opções são dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna), e bosutinib (Bosulif), todas aprovadas pela FDA para doentes com Cromossoma Crónico de Filadélfia recentemente diagnosticado, bem como aqueles que desenvolveram resistência à imatininb.
Sem comparações frente-a-frente de TKI de segunda geração, os clínicos acordados pelo painel devem considerar diferenças subtis de segurança entre os agentes ao escolherem. Mauro disse que o verdadeiro debate é quando mudar. Ele disse que o seu limiar para mudar é baixo e inclui pacientes que não tenham tido uma RM até 3 meses. Mauro disse que a resistência primária é rara e preocupante e perguntou-se porque é que alguém hesitaria em mudar um paciente de imatinibe para uma TKI de segunda geração quando outros pacientes recebem TKI de segunda geração como terapia de primeira linha. Erba disse acreditar que as TKI de segunda geração são superiores ao imatinibe, produzindo respostas mais rápidas e profundas, e questionou se fazia mais sentido começar com uma TKI de segunda geração. “Em cada ensaio de interferon e dos TKIs da ABL, as maiores taxas de progressão ocorreram nos primeiros 6 a 12 meses. A minha sensação é que, especialmente para os pacientes de maior risco… comece com o seu melhor medicamento”, disse Erba.
Cortes geralmente concordou com Erba. Ele disse que embora o imatinibe seja um bom medicamento e possivelmente mais seguro para os pacientes com um risco elevado de trombose, “se eu tiver CML, e eu for ter convosco, por favor, dêem-me um TKI de segunda geração”
Mauro contraposto que os resultados do estudo TIDEL-II mostram como o imatinibe pode ser uma excelente opção de primeira linha com uma avaliação de risco apropriada e uma monitorização meticulosa. No TIDEL-II, os doentes com LMC recentemente diagnosticada receberam tratamento inicial com imatinib 600 mg/dia.8 Os doentes que não atingiram os objectivos moleculares em 3 meses foram mudados para nilotinib ou tiveram a sua dose de imatinibe aumentada para 800 mg/dia.8 Em 5 anos, 86% de todos os doentes do estudo tinham atingido MMR, 75% tinham atingido MR4.0, e 59% tinham atingido MR4.5. Cortes sugeriu que a dose média mais elevada de 600 mg/dia de imatinibe pode ter aumentado a proporção de pacientes que obtiveram MR4,5 antes de mudar para nilotinib.
Remissão Livre de Tratamentos
Para pacientes com resistência secundária, Mauro disse que analisa se tiveram uma RM precoce e considera “espera vigilante” se o paciente teve uma RM mais profunda. “Por vezes, os testes de mutação dar-lhe-ão informações importantes”, disse ele. Atingir a TFR está a emergir como um dos objectivos primários do tratamento em CML. “Isto não é apenas dar férias aos pacientes…TFR é realmente uma parte muito activa do curso terapêutico de um paciente”, disse Erba. Erba observou que muitos estudos envolvendo milhares de pacientes tinham agora analisado a interrupção da TKI. Referiu que “a duração que as pessoas estiveram num TKI, a duração que estiveram numa resposta profunda, como definimos a resposta profunda, e quando se reinicia a terapia” variam entre os estudos, razão pela qual os clínicos devem seguir as directrizes da NCCN. Ele salientou a importância de considerar a recomendação do NCCN para obter uma segunda opinião de alguém com experiência na interrupção do tratamento (Figura 2).
Figure 2. Monitorização da Resposta à Terapia TKI e Anaylsis Mutacional5
Cortes explicou como os estudos STIM1 (N = 100) e TWISTER (N = 40) forneceram a base para as directrizes actuais sobre a cessação da TKI.9,10 Ambos os estudos inscreveram pacientes que sofreram RM profunda durante pelo menos 2 anos com imatinibe de primeira linha. Depois de os doentes terem deixado de usar imatinibe, foram acompanhados de perto. “Em alguns destes estudos, fizeram-no todos os meses durante o primeiro ano e depois a cada 2 meses e depois a cada 3 meses… Retomaram a terapia assim que um qPCR se tornou detectável”, disse Cortes. No estudo TWISTER, 47% dos pacientes tinham TFR estável aos 24 meses, e a maioria das recaídas ocorreram nos primeiros 6 meses.10 Embora 61 pacientes em STIM1 já não tivessem uma doença residual mínima indetectável 2,5 meses após a cessação, nenhum paciente experimentou progressão da LMC após uma mediana de 6 anos.9 Todos os pacientes tratados de novo com um TKI alcançaram RM profunda.9
“O sucesso do novo tratamento através de todos os ensaios tem sido excessivamente elevado com a recuperação de MMR e MR4.0 e MR4.5 a uma taxa muito elevada-norte de 90% a 95%”, disse Mauro. Ele mencionou o ensaio EURO-SKI (n = 755), que é o maior ensaio até à data da descontinuação do TKI. 11 EURO-SKI incluía doentes que utilizaram uma TKI durante pelo menos 3 anos e tiveram uma RM profunda durante pelo menos 1 ano.11 Após o tratamento, a sobrevivência molecular livre de recaídas foi de 61% aos 6 meses e 50% aos 24 meses. Mauro disse que os pacientes, especialmente os tratados com imatinib, provavelmente precisam de estar em RM profunda durante pelo menos 3 anos antes de parar o tratamento, um objectivo que ele disse significar que um paciente deve provavelmente utilizar o TKI de linha da frente durante pelo menos 5 anos.
Cortes disse que as definições variáveis de RM profunda nos estudos de TFR (variando de 4,0-, 4,5-, a 5,0-log reduções) e as diferenças na duração da RM profunda tornam difícil determinar “requisitos óptimos” para TFR. Cortes é um investigador do estudo US Life After Stopping TKIs (LAST), uma avaliação prospectiva de uma única instituição da interrupção da TKI em pacientes com MR4,5 durante pelo menos 5 anos.12 Disse que o LAST mostrou que “os pacientes que têm uma duração de 5 anos ou mais de MR4,5 têm um risco muito baixo de recaída após a interrupção do tratamento – cerca de 10% a 15%”. A manutenção de uma RM profunda durante mais tempo foi associada a melhores resultados. Cortes disse estar mais confortável com a utilização de MR4,5 como limiar de descontinuação do tratamento, porque a taxa de recidivas no ensaio STIM1, que utilizou MR4,5, continuou a aumentar no estudo EURO-SKI, que utilizou um limiar de MR4.0,
“Ainda não sei se temos todas as peças do puzzle, e penso que pode haver algo diferente nos pacientes que têm ou não recaem… independentemente do tempo e da sua profundidade de remissão…”, disse Mauro. Ele disse que o ensaio STIM1 encontrou doentes de alto risco que não se saíram tão bem e identificou a pontuação de risco de Sokal e a duração da terapia imatinibial como factores prognósticos independentes para a recorrência molecular.9
Cortes disse, embora ele discuta a interrupção do tratamento com todos os doentes “que têm pelo menos 2 anos de uma RM4,5 sustentada”, apenas 200 deles optaram por interromper a terapia. Atribuiu a relutância dos pacientes à forte ênfase colocada na aderência e na permanência do tratamento ao introduzir a terapia. Aconselhou os clínicos a educar novos pacientes sobre a TFR quando iniciam uma TKI e expressou o optimismo de que a perspectiva de a parar poderia cultivar uma melhor aderência.
“Colocar alguns destes dados num rótulo de medicamento pode ser de facto útil para os clínicos”, disse Erba. Erba observou que o rótulo do nilotinib foi recentemente actualizado com resultados dos ensaios fase II ENESTFreedom13 e ENESTop14, que avaliaram a cessação da TKI em doentes que tinham recebido nilotinib de primeira ou segunda linha fora de um ensaio clínico, respectivamente. Em ambos os estudos, os pacientes tinham de ter utilizado um TKI durante pelo menos 2 anos. Ele disse que ENESTFreedom utilizou “critérios muito rigorosos” para a TFR. Os investigadores exigiram pelo menos 3 anos de terapia TKI; monitorização a cada 12 semanas durante o ano 3; e 2 ou menos resultados qPCR entre MR4.0 e MR4.5, com um resultado final qPCR de MR4.5. “Cerca de 50% dos doentes no primeiro ponto final do estudo de 48 semanas, e depois às 96 semanas, e mais recentemente às 144 semanas, permaneceram em TFR, o que significa que não perderam MMR,” disse ele.13,15 Os doentes de alto risco e qualquer pessoa com um resultado de qPCR superior a MR4,5 tinham mais probabilidades de sofrer recidiva molecular. Erba disse: “A parte importante disto é a dos 50% dos pacientes que recaíram…todos eles voltaram a ter um MMR”. Erba disse que os doentes atingiram MMR uma mediana de 7 semanas após o reinício de um TKI, a maioria atingiu MR4,5, e nenhum progrediu.
Com a excepção de exigir intolerância ou resistência ao imatinibe de primeira linha, ENESTop utilizou os mesmos critérios de inscrição que ENESTFreedom, mas critérios mais rigorosos para TFR.14 Erba disse que os resultados eram “notavelmente semelhantes” aos do ENESTFreedom, com aproximadamente 50% dos doentes a manterem o TFR 144 semanas após a cessação.14,16 Para os doentes da primeira linha, disse que o nilotinib deve ser reiniciado na dose anterior “se o doente perder MMR em qualquer ponto-1 de determinação”. Recomendou a análise mutacional para qualquer doente que não tenha recuperado o MMR no prazo de 3 meses após o reinício do nilotinibe. Recomendou maior cuidado com os pacientes de segunda linha, reiniciando-os se tiverem pelo menos 2 resultados qPCR abaixo de MR4.0. Mauro observou que em todos os estudos, o tratamento imediato com o mesmo TKI é geralmente eficaz no restabelecimento da remissão e na prevenção da progressão.
Conclusões
Triais descobriram que aproximadamente 20% a 30% dos pacientes experimentam o que os investigadores chamaram de síndrome de abstinência TKI após a paragem de um TKI.11,17 Cortes disse que os sintomas mais frequentes são dores e dores músculo-esqueléticas, mas os pacientes também relataram fadiga, febres, e outros sintomas constitucionais. Os sintomas são tipicamente ligeiros e não requerem intervenção além de um agente anti-inflamatório não esteróide. “Não compreendemos como isto funciona, mas penso que é importante que discutamos isto com os pacientes”, disse ele. Erba observou que os sintomas de abstinência normalmente melhoram com o tempo.Como a discussão concluiu, Cortes maravilhou-se com o facto de a TFR ser agora possível. “Nunca pensámos que o seríamos neste momento…mas é real”, disse ele. Ele acrescentou que o sucesso na implementação da cessação da TKI no mundo real depende da monitorização de perto dos pacientes e da gestão adequada da sua doença. “Temos de os gerir como se estivessem em ensaios clínicos, que é essencialmente o que as directrizes NCCN e as directrizes ELN vos dizem para fazer”, disse ele.
Mauro e Elba concordaram. “Felizmente, é uma história muito boa e uma doença que poderíamos tratar muito bem”. Só temos de ser meticulosos”, disse Mauro.
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