Simulação do computador aborda o problema da coagulação sanguínea
Criar um rim implantável artificial seria um avanço épico na medicina e poderia fazer face a uma escassez crónica de rins doadores necessários para o transplante. Os investigadores têm estado nesta busca nos últimos 15 anos e continuam a deparar-se com um problema extremamente difícil: como manter o sangue a fluir suavemente através do dispositivo artificial sem coagulação. Em tais dispositivos, como as plaquetas sanguíneas respondem a forças mecânicas, têm uma tendência natural para a coagulação, causando um mau funcionamento do dispositivo.
Para superar este problema, os receptores dos Prémios Quantum do Instituto Nacional de Biomecânica e Bioengenharia (NIBIB) combinaram conhecimentos raros no desenvolvimento de rins artificiais e na simulação computacional do fluxo sanguíneo, num estudo realizado a 16 de Janeiro de 2018, avançou a edição online do Journal of Biomechanics.
Embora a diálise salve milhares, se não milhões, de vidas todos os anos, não é uma solução ideal para as doenças renais. Em vez da filtração contínua do sangue, que mantém a química do sangue dentro de uma gama saudável, a diálise resulta em sangue ultra-limpado e esgotado em nutrientes, que se torna gradualmente mais tóxico até ao seguinte tratamento de diálise.
O que os rins fazemo-
Rins extraem toxinas do sangue e mantêm o equilíbrio dos fluidos no corpo por excreção de urina. Também produzem hormonas para regular a pressão arterial, promover a produção de células vermelhas, e apoiar a saúde óssea.
Quando os rins falham-
As doenças renais podem fazer com que os rins falhem e que as toxinas se acumulem no sangue. A insuficiência renal afecta mais de 660.000 pessoas por ano nos Estados Unidos e contribui para 89.000 mortes.
Algumas pessoas com insuficiência renal têm a sorte de receber um rim transplantado de um doador. Das 100.000 pessoas que estão todos os anos na lista de espera de transplantes, apenas 18.000 recebem um rim de dador. Uma medida de paragem para pacientes nestas condições de risco de vida é a diálise, uma forma de processar o sangue através de um sistema de filtração externa.
Um rim artificial proporcionaria o benefício da filtração contínua do sangue. Reduziria as doenças renais e aumentaria a qualidade de vida dos doentes. Embora os investigadores tenham feito progressos em modelos viáveis, para tornar o dispositivo implantável – impulsionado pelos próprios fluxos de sangue do corpo – o problema da coagulação teria de ser resolvido.
“Como os criadores desta tecnologia sabem demasiado bem, é especialmente frustrante lidar com coágulos de sangue, que podem tanto ligar o dispositivo, tornando-o inútil, como causar perigos a outras partes do corpo onde o fluxo de sangue estaria comprometido”, disse Rosemarie Hunziker, Directora do programa NIBIB em Engenharia de Tecidos e Medicina Regenerativa. “Um coágulo que migra para o coração poderia causar um ataque cardíaco; poderia causar um AVC se viajasse para o cérebro”
O rim artificial implantável – um dispositivo de bioengenharia que combina um filtro de silício de alta eficiência e um biorreator de células tubulares renais – tem sido um projecto a longo prazo para os co-autores do estudo Shuvo Roy, Ph.D, Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF), professor de bioengenharia e ciências terapêuticas, e William H. Fissell, IV, M.D., professor associado de medicina da Universidade de Vanderbilt.
O dispositivo experimental foi concebido para acomodar até um litro de sangue por minuto, filtrando-o através de um conjunto de membranas de silício. O fluido filtrado contém toxinas, água, electrólitos, e açúcares. O fluido é então submetido a uma segunda fase de processamento num biorreator de células cultivadas em laboratório do tipo que normalmente reveste os túbulos do rim. Estas células reabsorvem a maior parte dos açúcares, sais e água de volta para a corrente sanguínea. O restante torna-se urina que é direccionada para a bexiga e para fora do corpo.
P>Muito da tecnologia para implementar este complexo processo existe, parte dela desenvolvida por Roy e Fissell sob financiamento anterior do programa NIBIB Quantum Award. Um dos desafios restantes é que os investigadores integrem as várias inovações num único dispositivo funcional, compacto e, portanto, implantável.
No novo trabalho publicado, a equipa UCSF-Vanderbilt colaborou com o co-autor Danny Bluestein, Ph.D., professor de engenharia biomédica na Universidade Estatal de Nova Iorque, Stony Brook, que também é bolseiro do Quantum Award. Em 2010, o NIBIB concedeu ao laboratório da Bluestein uma bolsa para estudar a tromboresistência – a prevenção da coagulação no sangue circulante. O grupo da Bluestein utilizou a técnica para estudar dispositivos de implantes cardiovasculares, tais como válvulas cardíacas artificiais, bem como o dispositivo utilizado em cirurgia quando contornava temporariamente a circulação cardíaca.
Roy e Fissell ouviram falar pela primeira vez da metodologia da Bluestein, chamada emulação de trombogenicidade do dispositivo (DTE), numa reunião de 2014 no NIBIB para os bolseiros do Quantum Award. A metodologia DTE da Bluestein quantifica os padrões de fluxo e os factores de stress que se desenvolvem durante o fluxo sanguíneo. Durante a descrição de Bluestein do DTE, Roy e Fissell viram imediatamente o potencial para aplicar as suas teorias ao seu desenho artificial dos rins. A simulação informática adequada poderia raspar anos ou mesmo décadas do processo de concepção do rim artificial e produzir um dispositivo com um perfil de segurança bem analisado e testado para activação de plaquetas e subsequente formação de coágulos.
“As plaquetas tornam-se activadas, e iniciam a coagulação do sangue em resposta à gravidade das forças de stress, bem como à quantidade de tempo que as plaquetas circulam através do dispositivo”, disse Bluestein. A metodologia de simulação da Bluestein – primeiro desenvolvida para prever numericamente a acumulação de stress nas plaquetas dentro de dispositivos que suportam a circulação em doentes com insuficiência cardíaca – foi prontamente adaptável aos aspectos da dinâmica dos fluidos do rim artificial.
Os investigadores geraram resultados de simulação e optimização para dois desenhos de dispositivos que canalizam o sangue de cada canal através do sistema de filtragem do rim artificial. Através da simulação, calcularam que uma plaqueta individual pode fluir através do rim artificial até 1.000 vezes, acumulando stress e aumentando a tendência para coagular com cada passagem. Um desenho distribui o sangue através de canais paralelos que passam através de múltiplas camadas de membranas filtrantes. Os outros canais de sangue para trás e para a frente através de um único percurso de serpentina.
resultados de simulação inclinam-se a favor do sistema de fluxo paralelo, particularmente no que respeita ao estado das plaquetas sanguíneas após circulação repetida dentro dos sistemas de filtração. No entanto, ambos os projectos cumpriram os critérios pré-determinados dos investigadores para o fluxo uniforme de sangue através dos dispositivos e acumulação de forças de tensão de corte nas plaquetas contra as paredes dos canais de fluxo dos dispositivos. Por conseguinte, os investigadores planeiam testar ambos os desenhos de implantes em experiências prospectivas em suínos. Desenhos adicionais poderiam ser testados no futuro.
“Estou satisfeito por terem decidido adoptar a nossa metodologia, de modo a que a sua eficácia pudesse ser demonstrada num tipo de dispositivo muito diferente”, disse Bluestein. “A coagulação do sangue é o principal problema clínico que pode ocorrer devido às tensões induzidas pelo fluxo que existem em todos estes dispositivos”
A abordagem de simulação acelerou o projecto, poupando na experimentação em animais e oferecendo uma alternativa viável para examinar os prós e os contras dos diferentes dispositivos que contactam o sangue. “Fazer isso em estudos com animais é demorado, caro, e a algum nível nunca se sabe se vai funcionar – porque o sangue animal não é o mesmo que o sangue humano”, disse Roy. “Acabámos por tirar partido do extenso conjunto de trabalho realizado pelo Dr. Bluestein e os seus colegas e aplicámos metodologias na dinâmica dos fluidos computacional para nos ajudar a analisar os nossos desenhos”
O dispositivo terá todas as funções de um rim nativo? “Não”, disse Roy. “Mas o objectivo é que desempenhe as funções que são críticas, e seja um dispositivo que, uma vez implantado, permitirá a um paciente comer e beber livremente, ter mobilidade, melhor saúde em geral, e, ao contrário de um transplante, não necessitará de medicamentos imunossupressores”.
Hunziker aplaudiu a colaboração entre os receptores do NIB Quantum Award-um programa para trazer as novas tecnologias a suportar os grandes e intratáveis problemas na medicina. “Ver equipas financiadas de forma independente auto-montagem para alavancar as suas inovações quânticas é extremamente gratificante”, disse ela. “A colaboração permite que o desenvolvimento de rins artificiais acelere através de modelos preditivos eficazes, combinados com uma capacidade profunda de manipulação de biomateriais e um conhecimento profundo da fisiopatologia dos rins”
O estudo foi apoiado em parte pelo NIBIB (EB014315, EB012487, e EB021214).
Análise de acumulação de stress em plaquetas para prever a trombogenicidade de um rim artificial. Buck AKW, Goebel SG, Goodin MS, Wright NJ, Groszek JJ, Moyer J, Singh S, Bluestein D, Fissell WH, Roy S. J Biomech. 2018 Jan 16.