O papel da azitromicina na pediatria

O antibiótico azalide azithromycin, uma subclasse dos antibióticos macrolídeos, é geralmente utilizado na população pediátrica e é descrito como um dos antibióticos orais mais frequentemente prescritos – dentro dos três principais antibióticos – em pediatria em estudos e classificações recentes.

Porquê a azitromicina é tão frequentemente prescrita? A sua popularidade deve-se provavelmente ao seu simples programa diário de doseamento de 1, 3 ou 5 dias para infecções ambulatórias comuns; ao seu sabor líquido relativamente agradável; e ao seu perfil de segurança. A azitromicina está disponível genericamente como várias formas diferentes de dosagem oral, líquida e em comprimidos. Contudo, para além destes benefícios práticos, quais são as vantagens (e desvantagens) farmacológicas e clínicas da utilização da azitromicina, e estas características justificam o seu uso comum?

A FDA rotulou a azitromicina para as seguintes indicações na população pediátrica: otite média aguda e pneumonia adquirida na comunidade (PAC) para crianças com pelo menos 6 meses de idade, e faringite (como alternativa à terapia de primeira linha) para crianças com pelo menos 2 anos de idade. Embora estas indicações sejam rotuladas pela FDA, directrizes clínicas recentemente publicadas sobre doenças infecciosas pediátricas comuns têm descrito a azitromicina como tendo um papel muito limitado.

Diferenças nas directrizes

Em 2013, a AAP actualizou as suas directrizes de prática clínica sobre o diagnóstico e gestão da AOM. Os antibióticos iniciais de escolha recomendados nesta directriz incluem amoxicilina ou amoxicilina/clavulanato, uma vez que estes agentes têm uma boa actividade para os principais agentes patogénicos bacterianos – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis – e são bem tolerados.

Azitromicina e a classe de macrólidos não são recomendados para qualquer papel nesta directriz, com a justificação de que estes antibióticos têm uma fraca actividade para estes agentes patogénicos bacterianos. Em 2011, a Pediatric Infectious Diseases Society e a Infectious Diseases Society of America publicaram um guia de prática clínica sobre a gestão da PAC em bebés e crianças com mais de 3 meses. Como S. pneumoniae é o agente patogénico bacteriano predominante na PAC, a amoxicilina é o antibiótico preferido descrito nesta directriz. Os antibióticos alternativos incluem cefpodoxima, cefuroxima ou cefprozil; levofloxacina ou linezolida pode ser utilizada para estirpes altamente não-susceptíveis (concentração inibitória mínima ≥4 mcg/mL).

Edward A. Bell

Azitromicina é recomendada na directriz da PAC e é o antibiótico preferido, mas apenas quando o patogéneo suspeito é Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis ou Chlamydophila pneumoniae (formalmente C. pneumoniae). A PAC causada por M. pneumoniae e C. pneumoniae é mais susceptível de ocorrer em crianças/adolescentes em idade escolar, enquanto que a C. trachomatis é mais susceptível de ocorrer em bebés. Em crianças e adolescentes mais velhos, a pneumonia atípica é frequentemente descrita como progredindo lentamente, suave e auto-limitada, embora a tosse possa persistir durante várias semanas.

Azitromicina não é recomendada no tratamento da PAC quando o agente patogénico suspeito é S. pneumoniae, uma vez que a resistência à azitromicina e à classe macrolídeo é comum em muitas estirpes deste patogéneo.

Azitromicina pode ter um papel específico e limitado no tratamento de outra doença infecciosa pediátrica comum – faringite – quando a causa comprovada é bacteriana (estreptococos do grupo A, ou Streptococcus pyogenes ). Os antibióticos de primeira linha para estreptococos são penicilina ou amoxicilina, uma vez que estes antibióticos são eficazes, seguros e têm um estreito espectro de actividade.

Estirpes de GAS nunca foram documentadas como sendo resistentes à penicilina ou à amoxicilina, apoiando adicionalmente a sua utilização de primeira escolha. Numa directriz de prática clínica de 2012 da IDSA, a azitromicina é descrita como um antibiótico alternativo para indivíduos com alergia à penicilina. Algumas estirpes de GAS, contudo, têm sido documentadas como resistentes à azitromicina e aos macrolídeos.

Azitromicina não está rotulada para utilização no tratamento da sinusite bacteriana em crianças. Contudo, a bula de azitromicina inclui informação descrevendo um regime de dosagem de 3 dias para crianças com pelo menos 6 meses para o tratamento da sinusite, com base em dados extrapolados de estudos com adultos. Numa directriz de prática clínica AAP de 2013 sobre o diagnóstico e gestão da sinusite bacteriana aguda em crianças de 1 a 18 anos, a azitromicina é descrita como não tendo qualquer papel no tratamento da sinusite, incluindo indivíduos alérgicos à penicilina, uma vez que a resistência de S. pneumoniae e H. influenzae à azitromicina é significativa.

Assim, ao considerar o tratamento de várias doenças infecciosas bacterianas comuns na população pediátrica – AOM, PAC, faringite e sinusite – orientações clínicas recentemente publicadas descrevem um papel limitado e específico (por exemplo, pneumonia atípica, faringite em indivíduos alérgicos à penicilina) ou nenhum papel (AOM, sinusite) para a azitromicina.

Resistência à azitromicina

Reconhecimento por não recomendar a utilização da azitromicina em várias das directrizes de prática clínica acima descritas inclui a resistência à azitromicina e a classe de macrólidos por patogénios respiratórios pediátricos comuns, incluindo S. pneumoniae, H. influenzae e GAS. Os dados que apoiam este raciocínio incluem estudos de susceptibilidade publicados e estudos clínicos documentando a resistência aos macrólidos e a diminuição da eficácia terapêutica. Harrison e colegas isolaram várias centenas de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis isolados de dois hospitais pediátricos e testaram a actividade dos antibióticos comummente utilizados a estes agentes patogénicos. Usando pontos de ruptura farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD), os investigadores calcularam a susceptibilidade percentual dos antibióticos a estes antibióticos para S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis.

Para a azitromicina, S. pneumoniae isola 56,7% de susceptibilidade (em comparação com 89.4% de susceptibilidade para amoxicilina de alta dose); os isolados de H. influenzae apresentam 0% de susceptibilidade (em comparação com 100% de susceptibilidade para amoxicilina/clavulanato de alta dose); e os isolados de M. catarrhalis apresentam 98,4% de susceptibilidade (em comparação com 100% de susceptibilidade para amoxicilina/clavulanato de alta dose). A literatura médica também suscitou preocupação quanto à influência do perfil farmacocinético único da azitromicilina na resistência aos antibióticos. A azitromicina apresenta uma semi-vida de eliminação relativamente longa devido à sua absorção em compartimentos intracelulares e neutrófilos polimorfonucleares, com concentrações resultantes muito superiores ao soro. Esta semi-vida de eliminação prolongada e subsequente exposição à mucosa respiratória demonstraram alterar a selecção para patogénios bacterianos resistentes.

Penicillin allergy conundrum

Os clínicos pediátricos podem tradicionalmente utilizar azitromicina e outros antibióticos macrolídeos no tratamento de doenças infecciosas comuns em crianças que são “alérgicas à penicilina”. Ao avaliar a escolha e utilização de antibióticos nestes indivíduos, várias considerações devem ser avaliadas, incluindo o histórico e gravidade da alergia do indivíduo, a probabilidade de uma reacção imunológica, alérgica grave à penicilina (tipo I, anafilática), e o potencial de reacção cruzada de outros antibióticos (por exemplo, antibióticos beta-lactâmicos). É também importante considerar os dados de vários estudos publicados que demonstraram que a maioria dos indivíduos que alegam uma alergia à penicilina não apresentam reacções positivas aos testes cutâneos à penicilina ou outros testes de reactividade imunológica.

Estudos recentes mostraram que o uso de antibióticos de cefalosporina com estruturas químicas diferentes da penicilina ou amoxicilina, tais como cefalosporinas seleccionadas de segunda e terceira geração (cefuroxima, cefdinir, cefpodoxima e ceftriaxona), em indivíduos com histórias fiáveis de alergia à penicilina, é altamente improvável que resulte em reacções alérgicas graves.

Dados publicados este ano sobre o uso de antibióticos em ambulatório em crianças demonstram tendências interessantes no uso global de antibióticos, e no uso de classes específicas de antibióticos. Vaz e colegas avaliaram alterações nas taxas de distribuição de antibióticos entre crianças com idades compreendidas entre os 3 meses e os 18 anos, de três planos de saúde nos Estados Unidos durante um período de 10 anos. Globalmente, a distribuição de antibióticos abrandou ou inverteu-se entre 2000-2001 e 2009-2010. A utilização de azitromicina aumentou de 2000-2001 a 2009-2010 em crianças com idades compreendidas entre os 4 e os 6 anos, 6 a menos de 12 anos, e em adolescentes com idades entre os 12 e 18 anos. Os diagnósticos clínicos mais frequentemente tratados quando a azitromicina foi utilizada incluíram AOM para crianças com menos de 6 anos, faringite para crianças com 6 a menos de 12 anos, e pneumonia, sinusite e faringite para crianças com 12 a menos de 18 anos.

É importante notar que a azitromicina foi frequentemente prescrita também em crianças com 4 a 18 anos com presumíveis infecções do tracto respiratório viral.

Conclusões

Embora várias directrizes clínicas publicadas descrevam a azitromicina como tendo um papel limitado e específico para algumas doenças infecciosas, ou nenhum papel para outras doenças infecciosas, a azitromicina continua a ser normalmente prescrita. Isto pode resultar da percepção da facilidade de utilização da azitromicina, incluindo regimes de dose única diária de 1, 3 e 5 dias, e uma forma de dosagem líquida de sabor relativamente agradável.

Embora estas características sejam benéficas para promover a aderência ao tratamento, outras características importantes devem ser consideradas ao escolher um antibiótico para um doente específico. A susceptibilidade antimicrobiana por patogénios bacterianos comuns e a eficácia clínica resultante são claramente importantes. Numerosos estudos publicados implicaram ou demonstraram que a azitromicina é menos susceptível de ser clinicamente eficaz para muitas destas doenças infecciosas comuns. A azitromicina pode desempenhar um papel importante no tratamento de doenças infecciosas comuns seleccionadas, tais como a PAC atípica em crianças em idade escolar. A utilização da azitromicina para muitas infecções comuns pode agradar aos pais e aos prestadores de cuidados quando se administra um antibiótico; a eficácia clínica, contudo, pode estar comprometida.

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p>Para mais informações:p>Edward A. Bell, PharmD, BCPS, é professor de prática farmacêutica na Drake University College of Pharmacy and Health Sciences e Blank Children’s Hospital and Clinics, Des Moines, Iowa. É também membro do Conselho Editorial de Doenças Infecciosas na Infância. O Bell pode ser contactado em [email protected]>Divulgação: Bell não relata qualquer divulgação financeira relevante.