O partido nasceu da hostilidade à escravatura. Em 1820, o Congresso americano tinha acordado o Compromisso do Missouri, sob o qual o Missouri entrou na União como estado escravo, mas a escravatura era proibida em qualquer outro lugar na Louisiana Purchase a norte de 36º 30′. Contudo, em 1854, o princípio foi ameaçado pela Lei Kansas-Nebraska, segundo a qual os habitantes brancos dos dois territórios deviam decidir por referendo se a escravatura seria permitida ou não. Havia numerosos americanos nos estados do norte que desaprovaram a escravatura, incluindo muitos Whigs e Democratas do norte, bem como os Soilers livres, que tinham surgido da preocupação com a possível introdução da escravatura em território adquirido ao México nos anos 1840. Com o slogan ‘Solo livre, liberdade de expressão, trabalho livre e homens livres’, o Partido do Solo Livre tinha dirigido Martin Van Buren sem sucesso para presidente em 1848.
Free Soilers juntou-se agora aos Whigs e aos Democratas do Norte para formar um novo partido político, completamente do Norte. O impulso original veio de reuniões improvisadas ‘anti-Nebraska’ nos estados do noroeste do Wisconsin e Michigan para discutir o que fazer se a Lei Kansas-Nebraska fosse aprovada. As reuniões não só se opunham à escravatura, como exigiam a abertura do Ocidente por pequenos proprietários e a construção de caminhos-de-ferro. Em Fevereiro, uma reunião em Ripon, Wisconsin, resolveu formar um novo partido e um advogado local chamado Alvan E. Bovay sugeriu o nome Republicano pelos seus ecos de Thomas Jefferson. Em Michigan houve reuniões em Kalamazoo, Jackson e Detroit, e após a aprovação da lei em Maio, o novo partido foi formalmente fundado em Jackson em Julho. Uma figura de destaque foi Austin Blair, um advogado de Free Soiler, que estava a processar o advogado do condado de Jackson. Ele ajudou a redigir a plataforma do novo partido, foi eleito para o senado do estado em cores republicanas nesse ano e tornar-se-ia governador do Michigan em 1860.
Em Illinois entretanto, outro advogado, um Whig chamado Abraham Lincoln, tinha saído contra a escravatura e a Lei Kansas-Nebraska. Num discurso em Peoria, em Outubro de 1854, ele disse: “Nenhum homem é suficientemente bom para governar outro homem sem o consentimento desse outro”. Proclamou que a escravatura era “uma injustiça monstruosa” e uma violação da Declaração da Independência e durante algum tempo favoreceu o transporte de ex-escravos de volta para África. O novo partido espalhou-se rapidamente pelos outros estados do Norte, onde deslocou os Whigs como principal oposição aos Democratas.
A escravatura não era a única questão. Os nortenhos olhavam frequentemente para os negros, mas a antipatia pela escravatura fazia parte da crença nos Estados Unidos, onde cada homem era livre de fazer a si próprio uma boa vida pelos seus próprios esforços. Já nas eleições de 1854 os republicanos obtiveram a maioria na Câmara dos Representantes. Dois anos mais tarde, o partido dirigiu o seu primeiro candidato presidencial, o célebre explorador ocidental John C. Fremont, que transportava onze estados. A convenção do partido de 1860 em Chicago escolheu Lincoln como seu candidato com Hannibal Hamlin do Maine, um antigo democrata, como seu companheiro de candidatura. As asas norte e sul do Partido Democrático apresentaram candidatos rivais, que deixaram entrar os republicanos com os votos eleitorais de todos os estados do norte. Desde então até 1932, das dezassete eleições presidenciais, os republicanos perderam apenas quatro, duas cada uma para Grover Cleveland e Woodrow Wilson. Nenhum novo partido político ganhou uma eleição presidencial americana desde 1860.