Onfalocele é causado por malrotação do intestino enquanto regressa ao abdómen durante o desenvolvimento. Acredita-se que alguns casos de onfalocele sejam devidos a uma desordem genética subjacente, como a síndrome de Edward (trissomia do cromossoma 18) ou a síndrome de Patau (trissomia do cromossoma 13).
Síndrome de Beckwith-Wiedemann está também associada a omphaloceles.
PathophysiologyEdit
Exomphalos é causado por uma falha da parede ventral do corpo em formar e fechar a hérnia umbilical natural que ocorre durante a dobra embrionária, que é um processo de embriogénese. O processo normal de embriogénese é que às 2 semanas de gestação o embrião humano é um disco plano que consiste em três camadas, a ectoderme externa e a endoderme interna separadas por uma camada intermédia chamada mesoderme. O ectoderme dá origem à pele e o SNC, a mesoderme dá origem ao músculo e o endoderme dá origem aos órgãos. As áreas de foco dos exomphalos são que o ectoderme formará o anel umbilical, a mesoderme formará os músculos abdominais e o endoderme formará o intestino. Depois de o disco se tornar em camadas triplas, ele sofre crescimento e dobra para o transformar de disco para cilindro. A camada de ectoderme e mesoderme no eixo dorsal cresce ventralmente para se encontrar na linha média. Simultaneamente, as extremidades cefálica (cabeça) e caudal (cauda) destas camadas do disco dobram-se ventralmente para se encontrarem com as dobras laterais no centro. O encontro de ambos os eixos no centro forma o anel umbilical. Entretanto, o endoderme migra para o centro deste cilindro.
Até à quarta semana de gestação, o anel umbilical é formado. Durante a 6ª semana o meio do intestino cresce rapidamente a partir do endoderme que causa uma hérnia do intestino através do anel umbilical. O intestino gira ao reentrar na cavidade abdominal, o que permite que o intestino delgado e o cólon migrem para a sua posição anatómica correcta até ao final da 10ª semana de desenvolvimento. Este processo não ocorre normalmente em casos de exomphalos, resultando em conteúdos abdominais salientes do anel umbilical.
O conteúdo intestinal não regressa ao abdómen devido a uma falha na miogénese (formação muscular e migração durante a embriogénese). Durante a embriogénese, a mesoderme que forma o músculo divide-se em vários somitos que migram dorso-ventralmente em direcção à linha média. Os somitos desenvolvem três partes que são esclerótomos que formarão osso, dermatoma que formará pele do dorso e miotoma que formará músculo. Os somitos que permanecem perto do tubo neural na parte de trás do corpo têm o mio-tomo epaxial, enquanto os somitos que migram para a linha média têm o mio-tomo hypaxial. O mioótomo hipaxial forma os músculos abdominais. As células do mioótomo darão origem a miooblastos (células progenitoras embrionárias) que se alinharão para formar miotrubulos e depois fibras musculares. Consequentemente, o miotoma tornar-se-á em três folhas musculares que formarão as camadas dos músculos da parede abdominal. O músculo de preocupação para os exomphalos é o músculo rectus abdominis. Na doença, o músculo sofre uma diferenciação normal mas não consegue expandir ventro-medialmente e estreitar o anel umbilical, o que faz com que a hérnia umbilical natural que ocorre às 6 semanas de gestação permaneça externa ao corpo.
A localização do defeito de dobramento no embrião determina a posição final dos exomphalos. Um defeito de dobra cefálica resulta num exomphalos epigástrico que é posicionado no alto do abdómen, que pode ser visto na pentalogia do defeito cromossómico de Cantrell. Os defeitos de dobra lateral resultam num exomphalos típico que é posicionado no meio do abdómen. Um defeito de dobra caudal resulta num exomphalos hipogástrico que é posicionado no abdómen inferior.
GeneticsEdit
Os genes que causam exomphalos são controversos e sujeitos a investigação. O exomphalos está grandemente associado a defeitos cromossómicos e, portanto, estes estão a ser explorados para identificar a causa genética da doença. Estudos em ratos indicaram que as mutações nos receptores do factor de crescimento fibroblástico 1 e 2 (Fgfr1, Fgfr2) causam exomphalos. O factor de crescimento de fibroblastos (FBGF) encoraja a migração de miotúbulos durante a miogénese. Quando o FBGF se esgota, os mioplastos deixam de migrar, cessam a divisão e diferenciam-se em miotrubulas que formam fibras musculares. Mutações em genes homeobox como o Alx4, que direccionam a formação de estruturas corporais durante o desenvolvimento embrionário precoce, causam exomphalos em ratos. Mutações no gene do factor de crescimento-2 da insulina (IGF2) e no seu gene receptor associado IGF2R causam altos níveis de proteína IGF-2 em humanos, o que leva a exomphalos na doença associada síndrome de Beckwith Wiedemann (BWS). O IFG2R é responsável pela degradação da proteína IGF-2 em excesso. A doença de BWS é causada por uma mutação no cromossoma 11 no locus onde reside o gene IGF2. A observação dos padrões de herança das anomalias associadas através dos pedigrees mostra que o exomphalos pode ser o resultado de herança autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X.
Factores ambientaisEditar
Não é bem conhecido se as acções da mãe podem predispor ou causar a doença. O uso de álcool durante o primeiro trimestre, o fumo intenso, o uso de certos medicamentos como os inibidores selectivos de absorção de serotonina e methimazole (droga anti-tiróide) durante a gravidez, doença febril materna, FIV, consanguinidade parental e obesidade elevam o risco de uma mulher dar à luz um bebé com exomphalos. Os métodos preventivos que podem ser utilizados pelas mães incluem a ingestão de uma multivitamina pré-concepção e a suplementação com ácido fólico. A interrupção da gravidez pode ser considerada se um grande exomphalos com anomalias congénitas associadas for confirmado durante o diagnóstico pré-natal.