Benzodiazepinas são amplamente utilizadas em medicina para tratar a ansiedade e a insónia. São substâncias sintéticas normalmente vistas como comprimidos, cápsulas e ocasionalmente como injectáveis, de fabrico farmacêutico. Actuam como depressores do sistema nervoso central (SNC). O clordiazepóxido (Librium®) foi o primeiro a ser sintetizado em 1957 e introduzido na medicina em 1961. As benzodiazepinas estão sob controlo internacional.
Chemistry
O nome totalmente sistemático (IUPAC) para o núcleo do grupo das benzodiazepinas (CAS 12794-10-4) é 2,3-diazabicycloundeca-3,5,7,9,11pentaeno. Os diferentes fármacos têm diferentes substituintes neste esqueleto básico.
Diazepam (CAS 439-14-5) é um dos benzodiazepínicos mais conhecidos (Valium®). Segundo a IUPAC, o nome totalmente sistemático é 9-cloro-2-metil-6-fenil-2,5-diazabicicloneca-5,8, 10,12-tetraen-3-ona ou 7-cloro-1,3-di-hidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona.
Estrutura molecular: Diazepam
br>Fórmula molecular: C16H13CIN2O
Peso molecular: 284,7
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Forma física
Tabelas, cápsulas, injectáveis (por exemplo, diazepam, lorazepam, midazolam), supositórios.
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Farmacologia
Benzodiazepinas são um grupo de depressivos do SNC que induzem sentimentos de calma (ansiólise), sonolência e sono. Actuam facilitando a ligação do neurotransmissor inibitório GABA em vários receptores GABA em todo o SNC. Porque têm uma menor tendência para causar uma depressão potencialmente fatal do SNC em comparação com medicamentos anteriores como os barbitúricos, as benzodiazepinas são amplamente utilizadas na medicina para o tratamento da ansiedade (ansiolíticos) e insónia (sedativos/hipnóticos), bem como outras condições psicológicas, tais como ataques de pânico e distúrbios de pânico. Não existe uma divisão clara entre ansiolíticos e hipnóticos, uma vez que a maioria dos ansiolíticos induzirá o sono se tomados à noite e a maioria dos hipnóticos sedarão quando tomados durante o dia.
Diferentes benzodiazepínicos variam na taxa em que são metabolizados às formas farmacologicamente activas e particularmente nas suas meias-vidas (ver Quadro 1): os medicamentos de acção curta têm uma meia-vida de menos de 24 horas e.g. midazolam; compostos de acção intermédia como o nitrazepam têm meia-vida superior a 24 horas, enquanto os compostos de acção prolongada como o diazepam têm meia-vida superior a 48 horas. Tais meias-vidas variam entre indivíduos, e os idosos tendem a eliminar estes medicamentos muito mais lentamente. Estão assim mais em risco devido aos efeitos secundários que incluem sonolência, ataxia (marcha espantosa), confusão mental, julgamento deficiente e amnésia anterógrada. Existe um risco significativamente maior de eventos adversos nos idosos, tais como quedas, diminuição da função cognitiva e diminuição da condução, embora esta última não se limite às pessoas idosas. Os estudos de prevalência europeus mostram que, excluindo o álcool, as benzodiazepinas são juntamente com a cannabis as substâncias psicoactivas mais prevalecentes na população condutora. Estudos experimentais mostram que estas drogas prejudicam a capacidade de condução e quando o álcool também é utilizado, o risco de estar envolvido ou ser responsável por um acidente rodoviário aumenta significativamente.
p>A intoxicação por benzodiazepinas pode estar associada a desinibição comportamental, resultando potencialmente em comportamento hostil ou agressivo. O efeito é talvez mais comum quando as benzodiazepinas são tomadas em combinação com álcool. O uso combinado de álcool e benzodiazepinas também aumenta o risco de uma overdose fatal porque ambos actuam como depressores do SNC. Uma interacção fatal semelhante pode ocorrer quando os opiáceos são tomados com benzodiazepínicos como parte de um padrão de uso de poliquimioterapia. Um número significativo de utilizadores de drogas problemáticas engole, “snifa” ou injecta doses elevadas de benzodiazepinas para aumentar os efeitos eufóricos dos opiáceos ou para minimizar os efeitos desagradáveis dos psicoestimulantes. O relatório anual do OEDT sobre o estado do problema das drogas na Europa salienta o facto de o uso concomitante de benzodiazepinas e opiáceos ser um factor de risco importante nas mortes relacionadas com as drogas. Para além do risco acrescido de overdoses fatais, as habituais doenças específicas por injecção, tais como danos nos tecidos, gangrena e transmissão do VIH e Hepatite C também ocorrem se as drogas forem injectadas.
Existe também o risco de desenvolvimento de dependência cruzada às benzodiazepinas. Medicamente, as benzodiazepinas só devem ser utilizadas para o alívio a curto prazo da ansiedade ou insónia, que é grave e incapacitante. Isto porque a tolerância e a dependência podem ocorrer apenas semanas após o início da utilização. Os sinais e sintomas de abstinência podem ser classificados como maiores ou menores, como os da síndrome do álcool. De acordo com essa classificação, os sintomas menores incluem ansiedade, insónias e pesadelos. Os sintomas principais incluem perturbações perceptivas, psicose, hiperpirese e convulsões com risco de vida.
Tabela 1: Lista de benzodiazepinas sob controlo internacional
| Nome | Duração da acção | Nome comercial maior | CAS No |
|
Sedativo/hipnótico |
|||
| Brotizolam | Short | Lendormin® | 57801-81-7 |
| Estazolam | Intermediate | Pro-Som® | 29975-16-4 |
| Flunitrazepam | Short/Intermediate | Rohypnol® | 1622-62-4 |
| Flurazepam | Long | Dalmane® | 17617-23-1 |
| Haloxazolam | Long | Somelin® | 59128-97-1 |
| Loprazolam | Intermediate | Dormonoct ® | 61197-73-7 |
| Lormetazepam | Short | Noctamid® | 848-75-9 |
| Midazolam | Short | Versed® | 59467-70-8 |
| Nimetazepam | Long | Erinin® | 2011-67-8 |
| Nitrazepam | Intermediate | Mogadon® | 146-22-5 |
| Temazepam | Short | Normison® | 846-50-4 |
| Triazolam | Short | Halcion® | 28911-01-5 |
|
Ansiolíticos |
|||
| Alprazolam | Short | Xanax® | 20981-97-7 |
| Bromazepam | Long | Lexotan® | 1812-30-2 |
| Camazepam | Albego® | 36104-80-2 | |
| Chlordiazepoxide | Long | Librium® | 438-41-5 |
| Clobazam | Long | Frisium® | 22316-47-8 |
| Clonazepam | Intermediate | Rivotril® | 1622-61-3 |
| Clorazepate | Long | Tranxene® | 57109-90-7 |
| Clotiazepam | Short | Trecalmo® | 33671-46-7 |
| Cloxazolam | Long | Sepazon® | 24166-13-0 |
| Delorazepam | Long | En® | 2894-67-9 |
| Diazepam | Long | Valium® | 439-14-5 |
| Ethyl hoflazepate | Long | Meilax® | 29177-84-2 |
| Fludiazepam | Short | Erispan® | 3900-31-00 |
| Halazepam | Long | Pacinone® | 23092-17-3 |
| Ketazolam | Long | Anseren® | 27223-49-1 |
| Lorazepam | Short/Intermediate | Ativan® | 846-49-1 |
| Medazepam | Long | Nobrium® | 2898-12-6 |
| Nordazepam | Long | Stilny® | 1088-11-5 |
| Oxazepam | Short | Serax® | 604-75-1 |
| Oxazolam | Long | Tranquit® | 27167-30-2 |
| Pinazepam | Long | Domar® | 52463-83-9 |
| Prazepam | Long | Centrax® | 2955-38-6 |
| Tetrazepam | Short | Clinoxan® | 10379-14-3 |
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Benzodiazepines, agressões sexuais e outros crimes
Flunitrazepam (Rohypnol®) é a benzodiazepina mais frequentemente ligada por reportagens dos meios de comunicação social a agressões sexuais facilitadas por drogas, mais comummente referidas como “violação com data”. No entanto, a toxicologia forense mostra que apenas um número muito pequeno de tais agressões envolve de facto o uso de flunitrazepam. Vários estudos, citados na ficha de dados técnicos do OEDT sobre agressões sexuais facilitadas por drogas ou álcool (OEDT 2008), sugerem que o álcool e outras benzodiazepinas são um problema subestimado em tais casos. Outros trabalhos identificaram o uso encoberto de benzodiazepinas para facilitar o roubo. A análise forense não pode distinguir inequivocamente entre o ‘spiking’ deliberadamente encoberto de bebidas, e o uso voluntário ou prescrito de benzodiazepinas, contudo, algumas formas de análise capilar podem distinguir o uso regular a longo prazo de uma única ingestão.
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Síntese
A síntese de benzodiazepinas é realizada pela indústria farmacêutica e química, utilizando frequentemente métodos patenteados. Enquanto a grande maioria das benzodiazepinas são fabricadas farmaceuticamente, a informação nos websites da Internet descreve uma série de vias para a produção de diazepam utilizando 5-cloro-N-metil-isatoicanidrido e 2-amino-5-clorobenzofenona como precursores.
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Modo de utilização
Benzodiazepinas são normalmente ingeridas em comprimidos mas podem ser injectadas tanto para fins médicos como não médicos e há alguns relatos de utilização indevida de intranasal (snorting).
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Outros nomes
Existem inúmeros sinónimos e nomes próprios para as 35 benzodiazepinas sob controlo internacional. Quando originalmente introduzidos, eram referidos enganosamente como tranquilizantes “menores” para os distinguir dos tranquilizantes “maiores” utilizados como anti-psicóticos.
Termos de utilizadores incluem: benzos, blues/blueys, tranx, roche’s, ajudantes da mãe, ovos de pato (temazepam), roofies (Rohypnol®), V’s, e muitos outros.
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Análise
Mais benzodiazepinas incluindo diazepam dão uma cor alaranjada com uma mistura de formaldeído e ácido sulfúrico concentrado quando aquecido a 100° C durante 1 minuto (esta é uma variante do teste Marquis, onde o calor é aplicado). O flunitrazepam dá uma cor rosada. As benzodiazepinas também dão uma cor vermelho-púrpura ou rosa no teste de Zimmerman. O espectro de massa para diazepam mostra um ião maior a m/z = 256 e outros a 283, 284, 285, 257, 255, 258 e 286. Os iões maiores para temazepam (peso molecular 300,7) estão a 271, 273, 300 e 272, enquanto os de flunitrazepam (peso molecular 313,28) estão a 285, 312, 313 e 286. Usando cromatografia gasosa – espectrometria de massa, o limite de detecção de diazepam no sangue é de 0,2-20 µg/L. Com a cromatografia líquida de alta performance – espectrometria de massa o limite em soro ou urina é de 2 µg/L.
concentrações terapêuticas típicas são de 0,1-1,0 mg/L, enquanto os efeitos tóxicos ocorrem a níveis superiores a 1,5 mg/L. As mortes (raras quando apenas um fármaco está envolvido) podem ocorrer a níveis superiores a 5 mg/L.
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estado de controlo
Trinta e três benzodiazepinas foram incluídas no Anexo IV da Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 em 1984 (Quadro 1). Midazolam (1990) e brotizolam (1995) foram subsequentemente acrescentados ao Esquema. Em 1995, o flunitrazepam (CAS 1622-62-4) foi transferido do Anexo IV para o Anexo III porque o Conselho Internacional de Controlo de Estupefacientes (INCB) declarou que era um dos benzodiazepínicos mais mal utilizados e devido ao seu desvio frequente para o mercado ilícito.
Phenazepam (fenazepam) (CAS 51753-57-2), que é utilizado na prática médica em alguns países fora da União Europeia, não está previsto na Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971.
Disponibilidade de benzodiazepinas farmacêuticas
O INCB relatou que em 2006, a produção global total lícita de benzodiazepinas ascendeu a pelo menos 180 toneladas métricas, das quais 56 toneladas eram diazepam. Itália (32%), Índia (19%), China (11%) e Alemanha (10%) foram os principais fabricantes entre 1997 e 2006.
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Publicações
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Bibliografia
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