No ensaio aleatório controlado relatado nesta edição de Gut, Tack e colegas1 comparou citalopram e placebo em 23 pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) durante um período inicial de tratamento de seis semanas utilizando um desenho de grupo paralelo (ver página 1095). A dose de citalopram foi semelhante à utilizada no tratamento de perturbações depressivas, mas quaisquer pacientes com perturbações depressivas foram excluídos deste ensaio. Os resultados mostraram que o citalopram era superior ao placebo em termos de dias de medida de resultados primários com dor abdominal – e esta melhoria não estava relacionada com mudança de humor, mudança no padrão das fezes, ou o efeito do citalopram intravenoso nos limiares de distensão rectal.
Over tudo isto não foi um bom ensaio. O número total de medidas de resultados excedeu o número de participantes no ensaio. A parte cruzada do ensaio foi descontada porque os sintomas não voltaram aos valores de base após o primeiro período de tratamento. Não é de modo algum claro como os pacientes foram seleccionados e, portanto, se os resultados poderiam ser generalizados às populações clínicas. Os pontos fortes do estudo incluem, no entanto, a elevada taxa de participação ao longo do ensaio e as medições combinadas do diário e do questionário.
Apesar dos pontos fracos da concepção do ensaio, este relatório é interessante devido à escassez de ensaios aleatórios controlados por placebo de inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI) em antidepressivos da SII.2,3 Num ensaio de pacientes que não tinham conseguido responder a uma dieta rica em fibras, Tabas et al. descobriram que uma dose baixa de paroxetina era superior ao placebo em termos de bem-estar geral, ansiedade relacionada com a SII, desejo de continuar a medicação após o fim do ensaio (antes de ser desobstruído), e menos evitação alimentar.4 A melhoria do bem-estar global foi encontrada mesmo entre pacientes não depressivos.
O outro estudo de Kuiken et al. descobriu que em 40 pacientes não depressivos com SII, a fluoxetina não alterou significativamente o limiar de desconforto relativo ao placebo, quer em pacientes hipersensíveis quer em pacientes normossensíveis. Apenas em doentes hipersensíveis, a fluoxetina reduziu significativamente as queixas de dor abdominal sem alteração dos sintomas gastrointestinais, alívio global dos sintomas, ou sintomas psicológicos.5
O ensaio por Tack e colegas1 fornece informação útil se examinarmos apenas as medidas a priori primárias e duas das medidas de resultados secundários declaradas no final da comparação inicial do grupo paralelo – isto é, antes da parte cruzada do ensaio. Estes resultados mostram que o citalopram foi significativamente superior ao placebo na redução dos dias com dor abdominal e dos dias em que a SCI teve impacto na vida diária. A depressão também melhorou significativamente no grupo do citalopram em comparação com o grupo do placebo, mas a melhoria dos sintomas da SCI não foi associada a uma melhoria do humor.
Ajustado aos resultados anteriores, parece que os antidepressivos da SCI promovem o bem-estar global em alguns pacientes com SCI e, possivelmente, alguma melhoria da dor abdominal e dos sintomas intestinais, mas este efeito parece ser independente da melhoria da depressão. Existem vários mecanismos possíveis que podem explicar o efeito benéfico do citalopram. Todos são independentes de uma mudança de humor e, portanto, podem ser aplicáveis ao estudo Tack.
Em primeiro lugar, a fundamentação do presente ensaio baseou-se numa descoberta anterior de que o citalopram intravenoso diminuiu a sensibilidade do cólon à distensão em voluntários saudáveis.6 No ensaio, o resultado do citalopram intravenoso não previu o resultado, mas como nenhum paciente regressou para mais testes de distensão rectal após o tratamento, não é claro se o citalopram oral durante seis semanas levou a uma mudança na função sensorimotora do cólon. Como mencionado acima, Kuiken e colegas5 não encontraram tal alteração, pelo que este parece ser um mecanismo improvável para a melhoria sintomática; apenas a venlafaxina, que inibe a recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina, parece diminuir a sensibilidade do cólon à distensão.7
Segundo, o citalopram, em comum com outros antidepressivos da SSRI, pode ter outros efeitos no intestino, tais como a aceleração do tempo de trânsito,8 o que ajudaria os pacientes com prisão de ventre, mas não havia provas claras deste mecanismo neste ensaio. Em terceiro lugar, há algumas provas de que os SSRIs têm um efeito analgésico. Isto não é tão forte como os antidepressivos tricíclicos quando usados para a SII,3 dor neuropática,9 dor nas costas,10 ou enxaqueca11 mas parece ser importante em doentes com distúrbios de dor somatoformes.12
Provavelmente mais importante que qualquer um destes possíveis efeitos no intestino é o efeito nos sintomas corporais generalizados; o citalopram pode reduzir o relato de múltiplos sintomas corporais ou “somatização”.13 Esta pode ser a razão pela qual os antidepressivos SSRI são benéficos nas perturbações da dor somatoformes,12 na síndrome pré-menstrual,14 e para uma variedade de sintomas e síndromes inexplicáveis.15 Estas perturbações são frequentemente concomitantes com a SII, mas a natureza de alguns dos sintomas da SII, que melhoraram no ensaio de Tabas,4 pode cair nesta categoria – bem estar geral, ansiedade relacionada com a SII, desejo de continuar a medicação depois do fim do ensaio, e menos evitação alimentar. Estes sintomas podem não estar especificamente relacionados com a disfunção intestinal e podem fazer parte da somatização ou sintomas “extraintestinais” que podem acompanhar a SII.
p>No presente estado de conhecimento não é claro como a somatização deve ser conceptualizada em relação à SII. Embora os pacientes com SII como um todo tenham pontuações elevadas nas medidas de somatização,16 é provável que um subgrupo de pacientes com SII seja responsável por esta descoberta; alguns pacientes com SII não têm um excesso de sintomas corporais.17,18 A presença de sintomas corporais múltiplos está associada à procura frequente de tratamento17,19 e este grupo de pacientes pode precisar de ser estudado separadamente no futuro, se quisermos dar sentido ao papel dos antidepressivos da SII na SII. Dois grupos que são conhecidos por relatar numerosos sintomas corporais são aqueles com um distúrbio psiquiátrico concomitante e/ou um historial de abuso sexual.
Patientes com SII grave que relataram um historial de abuso sexual parecem sair-se particularmente bem após o tratamento com paroxetina ou psicoterapia, e a melhoria da sua qualidade de vida relacionada com a saúde é mediada por uma redução na somatização.20,21 Neste grupo de pacientes, que relataram abusos, o número de sintomas corporais foi associado ao limiar de distensão rectal, e um histórico de abusos também previu a normalização do limiar de distensão após o tratamento, independentemente da mudança de humor.22 Esta mudança na tolerância à distensão rectal e somatização reduzida estavam provavelmente relacionadas com uma mudança na forma como as sensações corporais eram percebidas; com o tratamento, os pacientes prestaram provavelmente menos atenção às sensações gastrointestinais e deixaram de atribuir tais sensações a uma possível doença grave.23
Estes processos psicológicos podem ser importantes no último mecanismo pelo qual o citalopram pode levar a uma melhoria dos sintomas de SII. O citalopram demonstrou induzir um enviesamento afectivo da memória para material positivo sem influenciar significativamente o estado de humor subjectivo.24 O citalopram melhora o enviesamento negativo no processamento da informação e isto pode reduzir a atenção às sensações gastrointestinais e modificar receios irrealistas de que os sintomas impliquem doença grave.
Se a redução da somatização e a modificação do enviesamento da memória para material mais positivo estão subjacentes à acção do citalopram em pacientes com SII, será isto importante na etiologia da SII? A resposta a esta pergunta não é clara. Os processos psicológicos são certamente importantes em alguns pacientes, mas não em todos. É provável que sejam particularmente importantes em relação à procura de tratamento, que é motivada, pelo menos em parte, por múltiplos sintomas corporais e receios de doenças graves.
De um ponto de vista científico, existem várias fraquezas dos estudos actuais e anteriores que avaliam a eficácia dos antidepressivos da SII, sobretudo a sua curta duração e o tamanho reduzido das amostras.15,25 Este último é particularmente importante em relação à avaliação da ocorrência de diferentes processos em diferentes grupos de pacientes com SII. São necessários outros grandes estudos de eficácia.
De um ponto de vista clínico, contudo, o gastroenterologista procura orientação na literatura. O estudo Tack1 foi realizado em pacientes atendidos num centro de referência terciário; tinham SII crónica (duração média de quatro anos) e dor abdominal em 5,4 dias por semana; os gastroenterologistas têm pouco a oferecer a esses pacientes se não tiverem respondido aos tratamentos antiespasmódicos.26 É aqui que são necessários estudos de eficácia e não de eficácia.
No maior estudo de custo-eficácia deste tipo, descobrimos que a paroxetina em dose baixa (20 mg/dia) levou a uma melhoria da qualidade de vida relacionada com a saúde a longo prazo (15 meses após a entrada) em comparação com o tratamento habitual para pacientes com SII grave e resistente ao tratamento.21 Para os pacientes que tomaram a medicação, houve ganhos a curto prazo, em comparação com o tratamento habitual, nas cinco medidas de resultados (gravidade e frequência da dor, gravidade da angústia e aspectos mentais e físicos da qualidade de vida relacionada com a saúde).21 Na intenção a longo prazo de tratar a análise, houve benefícios na qualidade de vida relacionada com a saúde que não se limitaram aos pacientes que tinham perturbações psiquiátricas.27
A interpretação correcta deste estudo pragmático de custo-eficácia foi que numa amostra clinicamente representativa de pessoas com SII grave, que não respondeu ao tratamento habitual, foi alcançada uma melhoria considerável na qualidade de vida relacionada com a saúde, sem custos adicionais. O estudo não foi concebido para avaliar o mecanismo de acção mas mostrámos que a melhoria da qualidade de vida relacionada com a saúde não podia ser explicada apenas com base na melhoria da dor abdominal ou do humor.21 Foi sugerido que este resultado a longo prazo pode ter sido o resultado do aumento do tempo de contacto com o gastroenterologista ou clínico geral que prescreveu a paroxetina28 , mas o tempo adicional foi mínimo – não foi significativamente maior do que o tratamento habitual.21 Assim, na prática há um ganho para os doentes, no aspecto da doença que mais os preocupa,29 se os gastroenterologistas receitarem um antidepressivo SSRI e encorajarem a adesão.
Os doentes com SII são um grupo heterogéneo. Dos 257 pacientes com SII grave no nosso ensaio, 29% dos pacientes tinham distúrbio depressivo e quando este respondeu ao tratamento o número de dias de actividade restrita foi quase reduzido para metade.30 Outro grupo (23%) tinha um historial de abuso sexual (a maioria não tinha distúrbio depressivo) e a sua qualidade de vida relacionada com a saúde melhorou muito após a paroxetina ou a psicoterapia.20 A melhoria não foi acompanhada por uma melhoria do humor ou dor abdominal, sugerindo que este não foi um resultado não específico do aumento do tempo de contacto; foi mediada por uma melhoria acentuada na somatização.20
Os mecanismos exactos de acção dos antidepressivos de SSRI na SII não são completamente compreendidos neste momento. Pode haver vários mecanismos que são importantes em diferentes grupos de pacientes. O efeito antidepressivo é importante para os pacientes com distúrbio depressivo. Além disso, a acção seguinte mais óbvia é a que envolve mudanças nos processos psicológicos, que levam a uma somatização reduzida e a uma tendência reduzida a considerar as sensações intestinais como indicativas de doença grave. Estas são acções muito importantes na redução da procura de tratamento. Os antidepressivos SSRI podem também ter acções importantes no intestino mas, actualmente, estas não foram adequadamente definidas. A prática clínica de prescrição de antidepressivos de SSRI em pacientes que não responderam ao tratamento habitual é apoiada pelos nossos dados de custo-eficácia.
Conflito de interesse: declarado (a declaração pode ser visualizada no website do Gut em http://www.gutjnl.com/supplemental).