Trombocitopenia imune canina (ITP) é uma desordem clínica comum em que as plaquetas são destruídas por anticorpos específicos antiplaquetários em circulação ou ao nível da medula óssea (1). Isto pode levar a uma hemorragia excessiva ou espontânea quando a contagem de plaquetas é inferior a 30 000 a 50 000/μL. A destruição imune das plaquetas pode ser classificada como primária quando a destruição imune ocorre sem qualquer causa subjacente ou secundária quando ocorre devido a uma fonte subjacente incluindo neoplasia, terapia medicamentosa, infecção parasitária, ou transfusão de sangue (1-3).
Desde que o PTI primário é um diagnóstico de exclusão, o trabalho clínico pode ser demorado e dispendioso. Os proprietários de animais de estimação hesitam frequentemente em prosseguir o encaminhamento sem conhecimento do custo dos testes de diagnóstico, do que está envolvido no tratamento e do prognóstico, incluindo a probabilidade de recaída. Estudos retrospectivos anteriores relataram sobrevida razoável a curto prazo (74% a 97%), mas com uma taxa de recaída de até 58% (1,4-6).
Embora os corticosteróides sejam a pedra angular do tratamento de PTI primário, terapias adjuvantes, incluindo outros medicamentos imunossupressores como azatioprina, ciclosporina, imunoglobulina intravenosa humana (hIVIg), e vincristina foram administrados em combinação com corticosteróides (7). Um estudo recente também relatou a utilização bem sucedida do micofenolato mofetil como tratamento de agente único para ITP em 5 cães, destacando a diversidade de protocolos utilizados no tratamento de ITP canino primário (8). Uma vez que não existe um protocolo de tratamento padrão, é comum iniciar a terapia apenas com um corticosteróide, e introduzir agentes adicionais com base na gravidade da doença (ou seja, extensão da hemorragia), tamanho do cão, ou má resposta aos corticosteróides. Muitos estudos avaliaram protocolos de tratamento variáveis nas tentativas de melhorar o resultado do paciente; contudo, até à data não foi provado que nenhuma combinação melhore significativamente a sobrevivência ou previna recaídas (1,7-12).
O objectivo do nosso estudo foi determinar se havia uma diferença no resultado entre o uso de corticosteróides sozinho em comparação com corticosteróides mais um tratamento adicional. Os resultados foram avaliados com base na probabilidade de sobrevivência à descarga e no risco de recidiva. Também estávamos interessados em comparar os nossos resultados com os de um estudo retrospectivo anterior que foi realizado na nossa instituição há mais de 30 anos. Ao avaliar os 2 conjuntos de dados, procurámos determinar se houve quaisquer alterações na população de pacientes, protocolo de tratamento, resultado, ou recaída nas últimas 3 décadas (13).
Este estudo foi conduzido no Centro Médico Veterinário (VMC), Faculdade de Medicina Veterinária Ocidental da Universidade de Saskatchewan, um hospital-escola que presta serviço tanto a casos de primeira opinião como de encaminhamento de PTI primário. Os registos médicos de Abril de 2000 até Outubro de 2013 foram revistos para identificar pacientes diagnosticados com PTI primário. Os critérios de inclusão foram um registo médico completo, trombocitopenia (≤ 75 000 plaquetas), e nenhum historial de tratamentos recentes ou actuais que tenham sido previamente documentados para causar ITP secundários, tais como terapia medicamentosa, transfusão de produtos sanguíneos, administração de vacinas, várias neoplasias, outras doenças auto-imunes, e agentes infecciosos. Foi realizado um trabalho de diagnóstico completo incluindo contagem completa de sangue (células), contagem manual de plaquetas, perfil bioquímico sérico, urinálise, e diagnóstico por imagem (radiografias torácicas e ultra-sons abdominais) para excluir doença sistémica em todos os pacientes incluídos neste estudo. Os registos médicos incompletos foram identificados como aqueles que não incluíam um exame físico completo, um trabalho de diagnóstico completo, como acima identificado, ou que não tinham uma contagem manual de plaquetas confirmada.
Os dados recolhidos a partir dos registos médicos incluíam sinal, apresentação de queixa, resultados de exame físico, hemograma, perfil bioquímico sérico, urinálise, outros resultados de testes de diagnóstico laboratorial aplicáveis (por exemplo teste de Coombs, tempos de coagulação, e biópsias), resultados de imagiologia médica, protocolo de tratamento, custo associado ao tratamento intra-hospitalar, sobrevivência até à alta, e história documentada de recidiva. Porque as doenças comuns transmitidas por carraças que causam trombocitopenia foram identificadas com uma prevalência extremamente baixa na nossa área geográfica (Alberta, Saskatchewan, e Manitoba, Canadá), não foi necessário nenhum teste serológico ou molecular para a inclusão (Gaunt et al, observações não publicadas).
p>Pacientes tratados no VMC como doentes internados ou ambulatórios foram classificados em 1 de 2 grupos com base no protocolo de tratamento. Como se tratava de um estudo observacional retrospectivo, o protocolo de tratamento foi determinado a critério do clínico assistente no momento da apresentação. Os factores que influenciaram a escolha do tratamento incluíram potencialmente, mas não se limitaram ao tamanho do paciente, tendências actuais na literatura veterinária, gravidade da doença, preferência do cliente, e preocupações financeiras. Os doentes do Grupo 1 receberam apenas um corticosteróide, incluindo dexametasona intravenosa, prednisona oral, ou dexametasona intravenosa seguida de prednisona oral. Os doentes com vómitos e os que não puderam tomar medicamentos orais foram tratados à admissão com dexametasona injectável e com prednisona oral uma vez resolvido o vómito. Os doentes do Grupo 2 receberam um corticosteróide mais um segundo tratamento. As terapias adjuntivas incluíram azatioprina, ciclosporina, vincristina, leflunomida, hIVIG, e esplenectomia. A sobrevivência à alta só foi registada para pacientes internados. Os doentes foram identificados como tendo uma recaída de PTI primária se uma contagem de plaquetas confirmada inferior a 50 000/μL fosse documentada num hemograma após uma resposta inicial à terapia (ou seja, contagem de plaquetas de ≥ 200 000/μL).
Software disponível comercialmente (STATA12; StataCorp, College Station, Texas, EUA) foi utilizado para comparar a diferença entre os grupos de tratamento. A regressão logística exacta foi utilizada para comparar a sobrevivência à alta para pacientes internados e o risco de recaída para aqueles que responderam à terapia inicial com acompanhamento documentado entre aqueles que receberam apenas esteróides e aqueles que receberam esteróides mais terapia adjunta após o ajuste para a idade. O tempo de recidiva foi comparado entre grupos de tratamento utilizando um teste U de Mann-Whitney. Um P ≤ 0,05 foi aceite como estatisticamente significativo.
Fifty-eight casos de PTI primários foram apresentados à WCVM de Abril de 2000 até Outubro de 2013. Dez casos foram perdidos para acompanhamento; 2 outros casos foram diagnosticados com PTI primário na VMC onde foram feitas recomendações de tratamento mas não iniciadas. Estes 12 casos não foram incluídos na análise estatística para sobrevivência ou recaída, mas foram incluídos na estatística descritiva de casos de PTI primário. Trinta e um cães eram fêmeas (53%) e 27 (47%) eram machos. A idade dos cães afectados variava entre 7 meses e 14 anos (mediana: 7 anos). A maioria dos cães eram de raça pura (n = 35, 63%); nenhuma raça estava sobre-representada nesta população. O peso corporal variou de 3,5 kg a 51,2 kg (mediana: 19,4 kg).
Testes serológicos para Ehrlichia spp., Anaplasma spp., e Borrelia burgdorferi (ELISA, IDEXX SNAP® 4Dx®; IDEXX, Westbrook, Maine, EUA) foi reportado em 12 (21%) cães; todos foram negativos, incluindo para o antigénio canino do verme cardíaco. Não houve indícios de anemia hemolítica imunitária simultânea, tal como definida pela presença de autoagulagem ou esferocitose em qualquer um dos 58 casos. Apenas 2 doentes fizeram um teste directo de Coombs, e ambos deram negativo. Nenhum dos doentes foi testado para anticorpos antiplaquetários porque este teste não está disponível na nossa instituição e não é considerado específico para ITP primário (14).
Para os 23 cães em que foi realizada citologia da medula óssea, 22 (96%) tinham evidência de hiperplasia megacariótica e 1 (4%) cão tinha hipoplasia megacariótica. Os resultados dos estudos de imagem incluíram anomalias do fígado (11%) ou baço (22%), padrões pulmonares indicativos de hemorragia potencial (7%), e fluido abdominal ou pleural livre (18%).
Diferença relatada de sobrevivência à alta de 37 doentes internados distribuídos por protocolo de tratamento para ITP primário. O “Sim” indica que o paciente teve alta do hospital. “Não” indica que o paciente não teve alta do hospital e ou morreu ou foi eutanizado.
O tempo médio desde o início da terapia até à recidiva em cães que receberam apenas corticosteróides (mediana: 108 d, intervalo: 30 a 300 d, n = 4) não foi significativamente diferente do relatado para cães que receberam corticosteróides com um segundo tratamento (mediana: 177 d, intervalo: 28 a 455 d, n = 22) (P = 0.52).
As nossas conclusões são semelhantes às de um estudo retrospectivo anterior, que também concluiu que o protocolo de tratamento não teve um efeito significativo na sobrevivência à descarga (1). Enquanto um estudo prospectivo recente comparando o tratamento adjuvante de ITP canino com vincristina ou hIVIG relatou que as terapias secundárias estavam associadas à rápida recuperação da contagem de plaquetas, cessação dos sinais clínicos, e redução do tempo de hospitalização, o estudo não encontrou uma diferença significativa na sobrevivência à alta (12).
O risco de mortalidade antes da alta e subsequente recidiva foi equivalente ou ligeiramente superior no nosso estudo do que noutros estudos, incluindo um estudo retrospectivo anterior do ITP também realizado na WCVM há quase 3 décadas (1,2,4-6,13). Em outros estudos retrospectivos, as taxas de mortalidade variaram entre 7% e 16% (1,6). O número de cães que tiveram um episódio de recaída também variou em estudos anteriores de 9% (este estudo incluiu cães diagnosticados com doença transmitida por carraças) a 26% (1,6). Ambas as estimativas foram inferiores ao risco de recaída (39%) aqui relatado.
Existem muitas explicações para as discrepâncias na sobrevivência e risco de recaída entre estes estudos. Uma vez que o PTI primário é um diagnóstico de exclusão, há uma hipótese de que cães com uma causa definitiva de PTI (por exemplo, neoplasia subjacente) tenham sido inadvertidamente incluídos. Pensa-se geralmente que um diagnóstico de ITP primário requer a presença de anticorpos antiplaquetários em combinação com a falta de evidência de doença ou neoplasia concomitante. No entanto, o teste de anticorpos antiplaquetários tem pouca especificidade para identificar a doença primária (14). Este teste não estava disponível e não foi realizado em nenhum dos nossos doentes.
A inclusão de doentes com doença rickettsial confirmada num estudo anterior (1) pode também explicar diferenças em relação aos nossos resultados. Embora existam várias doenças de rickettsial que são conhecidas por causar trombocitopenia, a maioria é raramente reconhecida na nossa área devido ao clima invernal extremo (Gaunt et al, observações não publicadas). O tratamento com doxiciclina em menos de 50% dos nossos pacientes, em vez dos 100% que seriam esperados numa área onde estas doenças são mais comuns, é uma razão possível embora improvável que o nosso risco de recaída fosse maior. Doenças de rickettsial não diagnosticadas e não tratadas, tais como a anaplasmose, poderiam resultar em recaída de ITP.
A escolha do protocolo de tratamento na nossa instituição ficou ao critério do clínico que geria cada caso. Reconhecemos que a decisão de utilizar terapia adicional poderia ter sido afectada pela percepção ou pela gravidade real da doença. Devido à natureza observacional retrospectiva deste estudo, não fomos capazes de definir completamente a gravidade clínica da doença dos pacientes ou outros factores que possam ter influenciado as decisões de tratamento. Embora seja razoável supor que cães mais estáveis teriam sido tratados apenas com um corticosteróide enquanto os mais severamente afectados receberam terapia adicional, isto não pode ser determinado a partir dos dados disponíveis no presente estudo. Finalmente, a comunicação do cliente sobre a admissão e durante o tratamento em relação ao prognóstico, e a taxa de recaída poderia também ter influenciado a decisão do proprietário de concordar com o tratamento ou com a continuação do tratamento.
Um estudo retrospectivo anterior realizado na nossa instituição e publicado em 1985 avaliou casos de ITP canino, IMHA, e ITP/IMHA simultâneos (síndrome de Evans) que foram apresentados à WCVM de 1969 a 1983 (13). Verificou-se que setenta e três por cento dos cães com trombocitopenia tinham uma doença imunitária primária em vez de terem uma causa secundária para a sua trombocitopenia. No estudo anterior, as cadelas estavam sobre-representadas; este não foi o caso no nosso estudo actual. A prednisona foi o tratamento mais comum para a ITP tanto na altura como agora, seguida da azatioprina e da ciclosporina.
Survival foi comparável em ambos os estudos com 52% dos animais tratados vivos na conclusão do estudo anterior, em comparação com 74% no estudo actual (tanto em doentes internados como ambulatórios). Quarenta e oito por cento dos doentes do estudo retrospectivo anterior morreram ou foram eutanizados em comparação com 27% dos doentes internados no nosso estudo. Mais de 30 anos depois, o tempo para > 100 000/μL plaquetas foi muito semelhante em ambos os estudos, 7,1 d no nosso estudo, em comparação com 8 d na retrospectiva anterior. O risco de recidiva em doentes tratados para ITP no VMC de 1969 a 1983 também foi semelhante, com 41% de recidiva de 1969 a 1983 e 39% de 2000 a 2013.
Estes são resultados interessantes, uma vez que é pouco comum ter estudos retrospectivos semelhantes realizados na mesma instituição com 30 anos de diferença. Estes resultados indicam que a população que se apresenta para o PTI canino primário na nossa instituição não mudou significativamente ao longo das últimas 3 décadas. Também parece que, apesar da investigação significativa sobre o protocolo de tratamento óptimo (medicamentos, agentes imunossupressores secundários, ou intervenções cirúrgicas), o risco de mortalidade, o tempo para > 100 000/μL plaquetas, e o risco de recaída também não são substancialmente diferentes. Se este é um produto da nossa localização única (ou seja, falta de doença de rickettsial), os protocolos de tratamento mais comuns utilizados, ou se é verdadeiramente representativo desta doença, é desconhecido e requer mais trabalho prospectivo. CVJ