Avisos
Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Presença de Malignidade Gástrica
Em adultos, a resposta sintomática à terapia com PROTONIX não exclui a presença de malignidade gástrica. Considerar um acompanhamento adicional e testes de diagnóstico em pacientes adultos que têm uma resposta subóptima ou uma recaída sintomática precoce após a conclusão do tratamento com um PPI. Em pacientes mais velhos, considerar também uma endoscopia.
Nefrite Tubulointersticial Aguda
Nefrite Tubulointersticial Aguda (TIN) foi observada em pacientes que tomam PPI e pode ocorrer em qualquer ponto durante a terapia com PPI. Os doentes podem apresentar sinais e sintomas variáveis de reacções de hipersensibilidade sintomática a sintomas não específicos de diminuição da função renal (por exemplo, mal-estar, náuseas, anorexia). Nas séries de casos relatados, alguns doentes foram diagnosticados na biopsia e na ausência de manifestações extra-renais (por exemplo, febre, erupção cutânea ou artralgia). Interromper o PROTONIX e avaliar pacientes com suspeita de TIN aguda .
Diarreia associada ao Clostridium difficile
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia PPI como o PROTONIX pode estar associada a um risco acrescido de diarreia associada ao Clostridium difficile, especialmente em pacientes hospitalizados. Este diagnóstico deve ser considerado para a diarreia que não melhora .
As pacientes devem utilizar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com PPI apropriada à condição a ser tratada.
Fractura óssea
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI pode estar associada a um risco acrescido de fracturas da anca, pulso ou coluna vertebral relacionadas com osteoporose. O risco de fractura foi aumentado em doentes que receberam doses elevadas, definidas como doses diárias múltiplas, e terapia de PPI a longo prazo (um ano ou mais). Os pacientes devem utilizar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia de PPI adequada à condição a ser tratada. Os doentes em risco de fracturas relacionadas com osteoporose devem ser geridos de acordo com as directrizes de tratamento estabelecidas .
Lúpus eritematoso cutâneo e sistémico
Lúpus eritematoso cutâneo (LES) e lúpus eritematoso sistémico (LES) foram relatados em doentes a tomar PPI, incluindo pantoprazol de sódio. Estes eventos ocorreram como um novo início e uma exacerbação da doença auto-imune existente. A maioria dos casos de lúpus eritematoso induzido por PPI foi LES.
A forma mais comum de LES relatada em doentes tratados com PPIs foi LES subaguda (LECS) e ocorreu dentro de semanas a anos após a terapia medicamentosa contínua em doentes que iam desde bebés a idosos. Geralmente, os resultados histológicos foram observados sem envolvimento de órgãos.
O lúpus eritematoso sistémico (LES) é menos frequentemente reportado do que o LES em pacientes que recebem LPPs. O LPP associado ao LES é geralmente mais suave do que o LES não induzido por drogas. O início do LES ocorre tipicamente dentro de dias a anos após o início do tratamento, principalmente em pacientes que vão desde os adultos jovens até aos idosos. A maioria dos pacientes apresentava erupção cutânea; no entanto, também foram relatadas artralgia e citopenia.
A administração de PPIs evitada durante mais tempo do que o medicamente indicado. Se sinais ou sintomas consistentes com LES ou LES forem observados em pacientes que recebem PROTONIX, interromper a administração do medicamento e encaminhar o paciente para o especialista apropriado para avaliação. A maioria dos pacientes melhora com a descontinuação do PPI apenas em 4 a 12 semanas. Os testes serológicos (por exemplo, ANA) podem ser positivos e os resultados de testes serológicos elevados podem levar mais tempo a resolver do que as manifestações clínicas.
Cyanocobalamina (Vitamina B-12) Deficiência
Geralmente, o tratamento diário com quaisquer medicamentos supressores de ácido durante um longo período de tempo (por exemplo, mais de 3 anos) pode levar à má absorção de cianocobalamina (Vitamina B-12) causada por hipo ou acloridria. Relatos raros de deficiência de cianocobalamina ocorrida com terapia de supressão de ácidos foram relatados na literatura. Este diagnóstico deve ser considerado se forem observados sintomas clínicos consistentes com deficiência de cianocobalamina.
Hipomagnesemia
Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, tem sido relatada raramente em doentes tratados com PPIs há pelo menos três meses, e na maioria dos casos após um ano de terapia. Os acontecimentos adversos graves incluem tetanias, arritmias e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia requereu a substituição do magnésio e a descontinuação da PPI.
Para os pacientes que se espera que estejam em tratamento prolongado ou que tomam PPIs com medicamentos como a digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo diuréticos), os profissionais de saúde podem considerar a monitorização dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com PPI e periodicamente .
Tumorigenicidade
Devido à natureza crónica da GERD, pode haver um potencial para a administração prolongada de PROTONIX. Em estudos a longo prazo com roedores, o pantoprazol era cancerígeno e causava tipos raros de tumores gastrointestinais. A relevância destes resultados para o desenvolvimento tumoral em humanos é desconhecida .
Pólipos Gland Fundic
O uso de PPI está associado a um risco acrescido de pólipos das glândulas fúndicas que aumenta com o uso a longo prazo, especialmente após um ano. A maioria dos utilizadores de PPI que desenvolveram pólipos de glândulas fúndicas eram assintomáticos e os pólipos de glândulas fúndicas foram identificados incidentalmente na endoscopia. Utilizar a duração mais curta da terapia com PPI apropriada à condição a ser tratada.
Interferência com investigações para tumores neuroendócrinos
Níveis de cromogranina A (CgA) aumentam secundários à diminuição da acidez gástrica induzida por drogas. O aumento dos níveis de CgA pode causar resultados falsos positivos nas investigações de diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Os prestadores de cuidados de saúde devem suspender temporariamente o tratamento com PROTONIX pelo menos 14 dias antes de avaliarem os níveis de CgA e considerar a repetição do teste se os níveis iniciais de CgA forem elevados. Se forem realizados testes em série (por exemplo, para monitorização), deve ser utilizado o mesmo laboratório comercial para os testes, pois as gamas de referência entre testes podem variar .
Interferência com o filtro de urina para THC
Existiram relatos de testes de rastreio de urina falso-positivos para o tetra-hidrocanabinol (THC) em doentes que recebem PPI, incluindo o PROTONIX .
O uso concomitante de PROTONIX com metotrexato
A literatura sugere que o uso concomitante de PPIs com metotrexato (principalmente em doses elevadas; ver informação sobre prescrição de metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e/ou o seu metabolito, levando possivelmente a toxicidade do metotrexato. Na administração de metotrexato em doses elevadas, uma suspensão temporária do PPI pode ser considerada em alguns doentes .
Informação de Aconselhamento Paciente
Aconselhar o doente a ler a rotulagem do doente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos e Instruções de Utilização).
Malignidade Gástrica
Aconselhar os doentes a regressar ao seu prestador de cuidados de saúde se tiverem uma resposta subóptima ou uma recaída sintomática precoce.
Nefrite Tubulointersticial Aguda
Aconselhar os pacientes a chamarem imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde se sentirem sinais e/ou sintomas associados à nefrite tubulointersticial aguda .
Clostridium Difficile-Associated Diarrhea
Aconselhar os pacientes a telefonar imediatamente ao seu prestador de cuidados de saúde se sentirem diarreia que não melhora .
Fractura óssea
Aconselhar os pacientes a comunicarem quaisquer fracturas, especialmente da anca, pulso ou coluna vertebral, ao seu prestador de cuidados de saúde .
Lúpus eritematoso cutâneo e sistémico
Aconselhar os pacientes a chamar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde para qualquer novo ou agravamento dos sintomas associados ao lúpus eritematoso cutâneo ou sistémico .
Cyanocobalamina (Vitamina B-12) Deficiência
Aconselhar os pacientes a comunicarem quaisquer sintomas clínicos que possam estar associados à deficiência de cianocobalamina ao seu prestador de cuidados de saúde, caso estejam a receber PROTONIX há mais de 3 anos .
Hipomagnesemia
Aconselhar os pacientes a comunicarem quaisquer sintomas clínicos que possam estar associados à hipomagnesemia ao seu prestador de cuidados de saúde, se tiverem recebido PROTONIX durante pelo menos 3 meses .
Interacções com drogas
Instruir os pacientes a informar o seu prestador de cuidados de saúde de quaisquer outros medicamentos que estejam a tomar actualmente, incluindo produtos contendo ripivirina digoxina e metotrexato de dose elevada .
Gravidez
Aconselhar uma mulher grávida sobre o risco potencial para um feto. Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a informar o seu prestador de cuidados de saúde de uma gravidez conhecida ou suspeita .
Administração
- Não dividir, esmagar, ou mastigar PROTONIX para a Suspensão Oral Retardada e PROTONIX Tablets de Suspensão Oral Retardada.
- PROTONIX pacote de suspensão oral é uma dose fixa e não pode ser dividida para fazer uma dose menor.
- Swallow PROTONIX Comprimidos de Suspensão Atrasada, com ou sem alimentos no estômago.
- A administração simultânea de antiácidos não afecta a absorção de PROTONIX Comprimidos de Suspensão Atrasada.
- Passar PROTONIX Para a Suspensão Oral com Atraso aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição.
- Administer PROTONIX Para a Suspensão Oral com Atraso em sumo de maçã ou em molho de maçã, conforme descrito nas Instruções de Utilização. Não administrar em água, outros líquidos, ou alimentos.
li> Para pacientes com nasogástrico (GN) ou tubo de gastrostomia, PROTONIX Para suspensão oral de libertação retardada pode ser administrado com sumo de maçã, como descrito nas Instruções de Utilização.li>Toma uma dose perdida o mais cedo possível. Se estiver quase na hora da dose seguinte, saltar a dose perdida e tomar a dose seguinte à hora marcada regularmente. Não tomar 2 doses ao mesmo tempo.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Incapacidade de fertilidade
Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos Sprague-Dawley foram tratados oralmente com doses de pantoprazol de 0.5 a 200 mg/kg/dia, cerca de 0,1 a 40 vezes a exposição numa base de superfície corporal de uma pessoa de 50 kg doseada com 40 mg/dia. No fundo gástrico, o tratamento com 0,5 a 200 mg/kg/dia produziu enterocromafina (ECL) hiperplasia celular e tumores celulares neuroendócrinos benignos e malignos, de uma forma relacionada com a dose. Na forestomach, o tratamento com 50 e 200 mg/kg/dia (cerca de 10 e 40 vezes a dose humana recomendada numa base de superfície corporal) produziu papilomas de células escamosas benignas e carcinomas de células escamosas malignas. Os tumores gastrointestinais raros associados ao tratamento com pantoprazol incluíam um adenocarcinoma do duodeno com 50 mg/kg/dia e pólipos benignos e adenocarcinomas do fundo gástrico com 200 mg/kg/dia. No fígado, o tratamento com 0,5 a 200 mg/kg/dia produziu aumentos relacionados com a incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas. Na glândula tiróide, o tratamento com 200 mg/kg/dia produziu aumentos na incidência de adenomas de células foliculares e carcinomas tanto para ratos masculinos como femininos.
Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses, Fischer 344 ratos foram tratados oralmente com doses de 5 a 50 mg/kg/dia de pantoprazol, aproximadamente 1 a 10 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal. No fundo gástrico, o tratamento com 5 a 50 mg/kg/dia produziu enterocromafina (ECL) hiperplasia celular e tumores celulares neuroendócrinos benignos e malignos. A selecção da dose para este estudo pode não ter sido adequada para avaliar exaustivamente o potencial cancerígeno do pantoprazol.
Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos B6C3F1 foram tratados oralmente com doses de 5 a 150 mg/kg/dia de pantoprazol, 0,5 a 15 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal. No fígado, o tratamento com 150 mg/kg/dia produziu um aumento da incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas em ratos femininos. O tratamento com 5 a 150 mg/kg/dia também produziu hiperplasia de células ECL gástricas.
A 26 semanas p53 +/-transgénico estudo de carcinogenicidade de ratos não foi positivo.
P>Pantoprazol foi positivo nos ensaios in vitro de aberração cromossomática de linfócitos humanos, num dos dois testes de micronúcleo em ratos para efeitos clastogénicos, e no ensaio in vitro de mutação de células ovarianas de hamsters chineses/HGPRT para efeitos mutagénicos. Foram observados resultados equívocos no ensaio in vivo de ligação covalente do ADN do fígado de ratazana. O pantoprazol foi negativo no ensaio in vitro de mutação Ames, no ensaio in vitro de síntese não programada de ADN (UDS) com hepatócitos de ratos, no ensaio in vitro de mutação de genes de mamíferos AS52/GPT, no ensaio in vitro de mutação da timidina quinase com células L5178Y do linfoma do rato, e no ensaio in vivo de aberração cromossómica de células da medula óssea de ratos.
Não houve efeitos na fertilidade ou desempenho reprodutivo quando o pantoprazol foi administrado em doses orais até 500 mg/kg/dia em ratos machos (98 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) e 450 mg/kg/dia em ratos fêmeas (88 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal).
Utilizar em populações específicas
Pregnação
Resumo do risco
Dados disponíveis de estudos observacionais publicados não demonstraram uma associação de grandes malformações ou outros resultados adversos da gravidez com pantoprazol.
Em estudos de reprodução animal, não se observaram provas de resultados adversos do desenvolvimento com pantoprazol. Foram realizados estudos de reprodução em ratos em doses orais até 450 mg/kg/dia (cerca de 88 vezes a dose humana recomendada) e coelhos em doses orais até 40 mg/kg/dia (cerca de 16 vezes a dose humana recomendada) com administração de pantoprazol durante a organogénese em animais prenhes e não revelaram qualquer evidência de danos no feto devido ao pantoprazol neste estudo (ver Dados).
Foi realizado um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com pontos finais adicionais para avaliar o efeito no desenvolvimento ósseo com pantoprazol de sódio. Foram administradas doses de pantoprazol oral de 5, 15, e 30 mg/kg/dia (aproximadamente 1, 3, e 6 vezes a dose humana de 40 mg/dia) a fêmeas grávidas desde o dia de gestação (GD) 6 até ao dia de lactação (LD) 21. Foram observadas alterações na morfologia óssea em cachorros expostos ao pantoprazol in utero e através do leite durante o período de lactação, bem como por dosagem oral desde o dia pós-natal (PND) 4 até PND 21 . Não se observou qualquer descoberta relacionada com drogas em animais maternos. Aconselhar as grávidas sobre o risco potencial de danos fetais.
O risco estimado de defeitos congénitos graves e de aborto para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de antecedentes de defeitos de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos de nascença graves e aborto nas gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.
Dados
Dados humanos
Dados disponíveis de estudos observacionais publicados não demonstraram uma associação de resultados adversos relacionados com a gravidez e uso de pantoprazol. As limitações metodológicas destes estudos observacionais não podem definitivamente estabelecer ou excluir qualquer risco associado a drogas durante a gravidez. Num estudo prospectivo da Rede Europeia de Serviços de Informação Teratológica, os resultados de um grupo de 53 mulheres grávidas que administraram doses diárias médias de 40 mg de pantoprazol foram comparados com um grupo de controlo de 868 mulheres grávidas que não tomaram nenhum inibidor da bomba de protões (PPIs). Não houve diferença na taxa de grandes malformações entre as mulheres expostas a PPIs e o grupo de controlo, correspondendo a um Risco Relativo (RR)=0,55, . Num estudo de coorte retrospectivo baseado na população que abrangeu todos os nascidos vivos na Dinamarca de 1996 a 2008, não houve aumento significativo dos principais defeitos congénitos durante a análise da exposição ao pantoprazol no primeiro trimestre em 549 nascidos vivos. Uma meta-análise que comparou 1.530 mulheres grávidas expostas a PPIs pelo menos no primeiro trimestre com 133.410 mulheres grávidas não expostas mostrou nenhum aumento significativo no risco de malformações congénitas ou aborto espontâneo com exposição a PPIs (para malformações importantes OR=1,12 ( e para abortos espontâneos OR=1,29 ).
Dados anormais
Estudos de reprodução foram realizados em ratos em doses de pantoprazol oral até 450 mg/kg/dia (cerca de 88 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) e em coelhos em doses orais até 40 mg/kg/dia (cerca de 16 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) com administração de pantoprazol de sódio durante a organogénese em animais prenhes. Os estudos não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou danos ao feto devido ao pantoprazol.
Um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com pontos finais adicionais para avaliar o efeito no desenvolvimento ósseo foi realizado com pantoprazol de sódio. Foram administradas doses de pantoprazol oral de 5, 15, e 30 mg/kg/dia (aproximadamente 1, 3, e 6 vezes a dose humana de 40 mg/dia numa base de superfície corporal) a fêmeas grávidas desde o dia de gestação (GD) 6 até ao dia de lactação (LD) 21. No dia pós-natal (PND 4) até PND 21, as crias foram administradas doses orais a 5, 15, e 30 mg/kg/dia (aproximadamente 1, 2,3, e 3,2 vezes a exposição (AUC) em humanos a uma dose de 40 mg). Não houve resultados relacionados com drogas em animais maternos. Durante a fase de dosagem pré-desmame (PND 4 a 21) das crias, houve aumento da mortalidade e/ou moribundidade e diminuição do peso corporal e do ganho de peso corporal a 5 mg/kg/dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos que receberam a dose de 40 mg) e doses mais elevadas. No PND 21, foram observadas reduções no comprimento e peso médio do fémur e alterações na massa óssea e geometria do fémur na prole a 5 mg/kg/dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos na dose de 40 mg) e doses mais elevadas. Os resultados do fémur incluíram menor área total, conteúdo e densidade mineral óssea, circunferência periosteal e endosteal, e momento de inércia da secção transversal. Não houve alterações microscópicas no fémur distal, na tíbia proximal, nem nas articulações asfixiantes. As alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação, com descobertas sobre o PND 70 limitadas a uma densidade mineral óssea cortical/subcortical inferior da metáfise do fémur em cachorros fêmeas a 5 mg/kg/dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos na dose de 40 mg) e doses mais elevadas.
Lactação
Resumo do risco
Pantoprazol foi detectado no leite materno de uma mãe lactante após uma única dose oral de 40 mg de pantoprazol. Não se registaram efeitos no lactente amamentado (ver Dados). Não existem dados sobre os efeitos do pantoprazol na produção de leite.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de PROTONIX por parte da mãe.
Data
O leite materno de uma mulher de 42 anos que recebe 40 mg de pantoprazol oral, aos 10 meses pós-parto, foi estudado durante 24 horas, para demonstrar baixos níveis de pantoprazol presentes no leite materno. O pantoprazol foi detectável no leite apenas 2 e 4 horas após a dose com níveis de leite de aproximadamente 36 mcg/L e 24 mcg/L, respectivamente. Foi observada uma relação leite-plasma de 0,022 às 2 horas após a administração do medicamento. O pantoprazol não foi detectável (<10 mcg/L) no leite às 6, 8 e 24 horas após a dose. A dose relativa ao lactente foi estimada em 7,3 mcg de pantoprazol, o que equivale a 0,14% da dose materna ajustada ao peso. Nenhum acontecimento adverso na criança foi relatado pela mãe.
Pediatria
A segurança e eficácia do PROTONIX para tratamento de curto prazo (até oito semanas) de EE associado a GERD foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 1 ano a 16 anos de idade. A eficácia do EE não foi demonstrada em pacientes com menos de 1 ano de idade. Além disso, para pacientes com menos de 5 anos de idade, não existe uma dosagem adequada numa formulação apropriada à idade disponível. Por conseguinte, PROTONIX é indicado para o tratamento a curto prazo de EE associado a GERD para doentes com 5 anos ou mais. A segurança e eficácia de PROTONIX para outros usos pediátricos que não o EE não foram estabelecidas.
1 Ano Até 16 Anos de Idade
Uso de PROTONIX em pacientes pediátricos 1 ano até 16 anos de idade para tratamento de curto prazo (até oito semanas) de EE associado a GERD é apoiado por: a) extrapolação dos resultados de estudos adequados e bem controlados que apoiaram a aprovação de PROTONIX para tratamento de EE associado a GERD em adultos, e b) segurança, eficácia, e estudos farmacocinéticos realizados em pacientes pediátricos .
Segurança de PROTONIX no tratamento de EE associado a GERD em pacientes pediátricos de 1 a 16 anos de idade foi avaliado em três estudos multicêntricos, aleatórios, duplo-cegos e de tratamento paralelo, envolvendo 249 pacientes pediátricos, incluindo 8 com EE (4 pacientes de 1 ano a 5 anos e 4 pacientes de 5 anos a 11 anos). As crianças de 1 ano a 5 anos com EE endoscopicamente diagnosticado (definido como um escore endoscópico Hetzel-Dent ≥2) foram tratadas uma vez por dia durante 8 semanas com um dos dois níveis de dose de PROTONIX (aproximadamente 0,6 mg/kg ou 1,2 mg/kg). Todos estes 4 pacientes com EE foram curados (pontuação Hetzel-Dent de 0 ou 1) às 8 semanas. Uma vez que o EE é pouco comum na população pediátrica, foram também incluídos nestes estudos predominantemente pacientes pediátricos com GERD endoscopicamente comprovado ou sintomático. Os pacientes foram tratados com uma gama de doses de PROTONIX uma vez por dia durante 8 semanas. Para resultados de segurança ver ADVERSE REACTIONS. Como estes ensaios pediátricos não tinham placebo, comparador activo, ou provas de uma resposta de dose, os ensaios foram inconclusivos quanto ao benefício clínico do PROTONIX para a GERD sintomática na população pediátrica. A eficácia de PROTONIX para o tratamento da GERD sintomática em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
p>Embora os dados dos ensaios clínicos apoiem a utilização de PROTONIX para o tratamento a curto prazo da EE associada à GERD em pacientes pediátricos de 1 ano a 5 anos, não existe uma formulação de dosagem comercialmente disponível apropriada para pacientes com menos de 5 anos de idade .
Numa análise farmacocinética populacional, os valores de depuração nas crianças de 1 a 5 anos de idade com DRGE endoscopicamente comprovada tinham um valor mediano de 2,4 L/h. Após uma dose equivalente de 1,2 mg/kg (15 mg para ≤12,5 kg e 20 mg para >12,5 a <25 kg), as concentrações plasmáticas de pantoprazol eram altamente variáveis e a mediana do tempo de pico da concentração plasmática era de 3 a 6 horas. A AUC estimada para pacientes de 1 a 5 anos de idade foi 37% mais elevada do que para adultos que receberam um único comprimido de 40 mg, com um valor médio geométrico AUC de 6,8 μgâ¢hr/mL.
Neonates To Less Than One Year Of Age
P>PROTONIX não foi considerado eficaz num estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, de retirada do tratamento de 129 pacientes pediátricos de 1 a 11 meses de idade. Os pacientes foram inscritos se tivessem tido GERD sintomáticos baseados na história médica e não tivessem respondido a intervenções não farmacológicas para GERD durante duas semanas. Os doentes receberam PROTONIX diariamente durante quatro semanas numa fase aberta, depois os doentes foram aleatorizados na mesma proporção para receberem o tratamento PROTONIX ou placebo durante as quatro semanas seguintes de forma duplamente cega. A eficácia foi avaliada observando o tempo desde a aleatorização até à interrupção do estudo devido ao agravamento dos sintomas durante a fase de quatro semanas de tratamento-retirada. Não houve diferença estatisticamente significativa entre PROTONIX e placebo na taxa de descontinuação.
Neste ensaio, as reacções adversas que foram relatadas mais frequentemente (diferença de ≥4%) na população tratada em comparação com a população de placebo foram CK elevada, otite média, rinite, e laringite.
Numa análise farmacocinética da população, a exposição sistémica foi mais elevada em doentes com menos de 1 ano de idade com GERD em comparação com adultos que receberam uma dose única de 40 mg (a média geométrica AUC foi 103% mais elevada em bebés pré-termo e recém-nascidos que receberam uma dose única de 2,5 mg de PROTONIX, e 23% mais elevada em bebés de 1 a 11 meses de idade que receberam uma dose única de aproximadamente 1,2 mg/kg). Nestes pacientes, a clearance aparente (CL/F) aumentou com a idade (clearance médio: 0,6 L/h, intervalo: 0,03 a 3,2 L/h).
Estas doses resultaram em efeitos farmacodinâmicos sobre o pH gástrico, mas não esofágico. Após uma dose diária de 2,5 mg de PROTONIX em bebés prematuros e recém-nascidos, houve um aumento do pH gástrico médio (de 4,3 na linha de base para 5,2 no estado estacionário) e no tempo médio de % de pH gástrico > 4 (de 60% na linha de base para 80% no estado estacionário). Após uma dose diária de aproximadamente 1,2 mg/kg de PROTONIX em bebés de 1 a 11 meses de idade, houve um aumento no pH gástrico médio (de 3,1 na linha de base para 4,2 no estado estacionário) e no tempo médio % de pH gástrico > 4 (de 32% na linha de base para 60% no estado estacionário). Contudo, não foram observadas alterações significativas no pH intraesofágico médio ou % de tempo que o pH esofágico foi <4 em qualquer dos grupos etários.
Porque PROTONIX não se mostrou eficaz no estudo aleatório e controlado por placebo neste grupo etário, a utilização de PROTONIX para tratamento de ALEMANHA sintomática em bebés com menos de 1 ano de idade não é indicada.
Dados de toxicidade anímica
Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, foram administradas doses orais de pantoprazol a 5, 15, e 30 mg/kg/dia (aproximadamente 1, 2,3, e 3,2 vezes a exposição (AUC) em crianças dos 6 aos 11 anos de idade numa dose de 40 mg) no dia pós-natal (PND 4) até PND 21, para além da exposição lactacional através do leite. No PND 21, foram observadas reduções no comprimento e peso médio do fémur e alterações na massa óssea e geometria do fémur na descendência a 5 mg/kg/dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em crianças dos 6 aos 11 anos de idade na dose de 40 mg) e doses mais elevadas. As alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação.
Em animais neonatais/juvenis (ratos e cães) as toxicidade foram semelhantes às observadas em animais adultos, incluindo alterações gástricas, diminuição da massa dos eritrócitos, aumento dos lípidos, indução enzimática e hipertrofia hepatocelular. Uma maior incidência de células eosinófilas principais em ratos adultos e neonatais/juvenis, e atrofia de células principais em ratos adultos e em cães neonatais/juvenis, foi observada na mucosa fúndica dos estômagos em estudos de dose repetida. Foi observada uma recuperação total a parcial destes efeitos em animais de ambos os grupos etários após um período de recuperação.
Uso geriátrico
Em ensaios clínicos de curto prazo nos EUA, as taxas de cura de EE nos 107 pacientes idosos (≥65 anos de idade) tratados com PROTONIX foram semelhantes às encontradas em pacientes com idade inferior a 65 anos. As taxas de incidência de reacções adversas e anomalias laboratoriais em doentes com 65 anos ou mais eram semelhantes às dos doentes com menos de 65 anos de idade.