Visto a lacuna osmolal do soro em pacientes com ingestão tóxica há anos. No entanto, a lacuna osmolal ainda não resolveu um caso para mim. Tem havido muitos pacientes com lacunas osmolais elevadas devido a uremia ou cetoacidose. Entretanto, os casos de intoxicação por etilenoglicol ou metanol que encontrei foram diagnosticados com base noutras características (por exemplo, história de ingestão de anticongelante, acidose de fenda aniónica, cristalúria).
Isto levanta a questão: Qual é o desempenho da fenda osmolal do soro? É este um teste baseado em provas para pacientes intoxicados?
Teoria do intervalo osmolal sérico
A osmolalidade de um líquido é a concentração de partículas independentes dissolvidas no líquido (incluindo iões positivos, iões negativos, e moléculas não carregadas). No sangue, a osmolalidade será constituída principalmente por sódio e os seus contra-íons, glucose, e ureia. Portanto, a osmolalidade pode ser estimada da seguinte forma:
osmolalidade estimada ~ 2 + Glucose + Ureia
A osmolalidade de uma solução pode ser medida directamente utilizando a depressão do ponto de congelação. O intervalo osmolal é então obtido como a diferença:
lacuna osmolal = osmolalidade medida – osmolalidade estimada
lacuna osmolal = osmolalidade medida – 2 – Glucose – Ureia
A lacuna osmolal representa a soma de todos os osmoles não medidos, por exemplo álcoois como o etilenoglicol e o metanol. A fim de converter de unidades convencionais (mg/dL) para mM, esta fórmula é geralmente expressa da seguinte forma:
osmolal gap = osmolalidade medida – 2 – Glucose/18 – BUN/2.8
Se se souber que o paciente está intoxicado por etanol, a fórmula também pode ser corrigida para etanol da seguinte forma (onde glicose, BUN, e EtOH são medidos em mg/dL):
osmolal gap = osmolalidade medida – 2 – Glucose/18 – BUN/2.8 – EtOH/4.6
A diferença entre teoria e realidade
Numa solução ideal, cada molécula ficaria por si só, aumentando assim a osmolalidade da solução pelo mesmo valor. Infelizmente, na realidade, algumas moléculas colar-se-ão umas às outras (por exemplo, uma molécula positiva e uma negativa podem ser mantidas juntas por forças eléctricas). Isto diminui a osmolalidade efectiva das moléculas individuais, porque de repente duas moléculas contribuem apenas com uma partícula “efectiva” para a solução.
Por isso, a fórmula padrão da osmolalidade acima não é uma verdade matemática, mas sim apenas uma estimativa aproximada. Nos esforços para corrigir isto, foram criadas literalmente dezenas de equações para prever empiricamente a osmolalidade baseada em química de soro:
Quando estas muitas equações são criadas para responder a uma única pergunta, significa que nenhuma delas funciona realmente. Até à data, não há consenso sobre qual a equação melhor (uma nova equação acabou de ser lançada este ano!). Para tornar as coisas mais obscuras, também não há consenso sobre o limite superior de uma diferença osmolal normal (>10 mOsm? >15 mOsm?).
Para tornar as coisas ainda piores, uma única equação terá um desempenho diferente em diferentes definições. Ao longo do tempo, uma metodologia mais recente tem causado mudanças nos valores normais (figura acima). O desempenho também varia entre diferentes laboratórios (Kraut 2015). Isto pode explicar porque é que ainda não foi encontrada uma única equação unificadora – pode ser impossível que alguma vez exista uma equação universal.
A proliferação de fórmulas publicadas para osmolalidade implica que nenhuma é robusta entre laboratórios e ao longo do tempo -Wilgen 2017
Problemas teóricos de sensibilidade
Comparar o seguinte:
- Fórmula mais comum para a diferença osmolal tem um valor “normal” que varia num intervalo de ~20 mOsm/L (e.g., de -10 a +10 mOsm/L; Liamis 2017).
li>Um nível de etilenoglicol >20 mg/dL é considerado como potencialmente tóxico e requer uma terapia antidotal com fomepizol. Isto corresponde a um desvio osmolal de apenas ~3 mOsm.
Imagine um paciente com um nível de etilenoglicol de 23 mg/dL. A menos que a diferença osmolal de base do paciente estivesse no lado elevado (>7 mOsm/L), esta diferença permaneceria escondida dentro da gama normal de osmolalidade sérica. De facto, se o intervalo osmolal basal do paciente fosse baixo na linha de base (digamos, -8 mOsm/L), então o paciente poderia adquirir um nível de etilenoglicol >100 mg/dL apesar de um intervalo osmolal normal.
Problemas teóricos com especificidade
O intervalo osmolal será elevado por quaisquer moléculas não carregadas no sangue ou quaisquer catiões não sódicos no sangue. O diferencial de uma osmolalidade elevada do soro é amplo:
- Nível elevado de álcoois tóxicos (etilenoglicol, metanol, propilenoglicol)
- Nível elevado de álcoois menos tóxicos (etanol, isopropanol)
- Shock
- Administração de manitol, corante de contraste, ou imunoglobulina intravenosa
- Níveis elevados de iões positivos não-sódicos (e.g. hipermagnesemia, hipercalcemia, intoxicação por lítio)
li>Ketoacidose (incluindo etiologia diabética ou alcoólica)li> Falha renal
li>Pseudo-hiponatremia (por exemplo, devido a hiperproteinemia ou hiperlipidemia)
p>A maioria destas perturbações causa apenas elevações moderadas na fenda osmolal do soro. Portanto, aumentar o corte para um intervalo osmolal anormal para >20-30 mOsm/L melhoraria a sua especificidade para a ingestão de álcool tóxico. Contudo, isto destruiria a sensibilidade.
Evidência: desempenho do intervalo osmolal do soro para envenenamento por álcool tóxico.
Não existem grandes estudos prospectivos que avaliem o desempenho do intervalo osmolal para detectar álcoois tóxicos. A melhor evidência disponível parece ser dois estudos retrospectivos, que são brevemente explorados aqui.
Krasowski 2012
Este foi um estudo retrospectivo baseado em registos de um único hospital entre 1996-2010. Foram obtidos registos de pacientes que receberam um painel volátil de etanol (que consistia em electrólitos simultâneos, nível de etanol, e osmolalidade sérica). A diferença osmolal foi calculada utilizando a fórmula abaixo. Os gráficos também foram revistos para medição directa dos níveis de álcool tóxico utilizando cromatografia gasosa.
Osmolalidade calculada = 2(Na) + Glucose/15.7 + BUN/2.8 + EtOH/3.83
É impossível chegar a qualquer conclusão sobre a sensibilidade ou especificidade do fosso osmolal com base nestes dados. Muito poucos pacientes receberam testes definitivos de álcoois tóxicos. Por exemplo, a medição dos níveis de álcool tóxico exigia a aprovação da patologia residente, que se baseava largamente na presença de um intervalo osmolal. Entre os pacientes com um intervalo osmolal normal, apenas 55/20.151 (0,3%) receberam testes completos para álcoois tóxicos. Não se sabe quantos dos restantes 97,7% dos pacientes poderiam ter tido uma ingestão de álcool tóxico não diagnosticada.
p>entre 341 pacientes com um intervalo osmolar >14 mOsm, os gráficos foram revistos para determinar a causa. Como se mostra abaixo, apenas 58 destes pacientes (17%) foram finalmente diagnosticados com envenenamento por etilenoglicol ou metanol. Isto sugere que a lacuna osmolal pode ter uma especificidade bastante pobre (mesmo com um corte relativamente alto de >14 mOsm).
Lynd 2008
Este foi um estudo retrospectivo baseado em registos de dois hospitais entre 1996-2002. Foram obtidos registos de pacientes que receberam medições simultâneas de electrólitos, etanol, osmolalidade, etilenoglicol, e metanol. O desempenho da lacuna osmolal foi testado usando duas equações (abaixo), usando um corte de >10 ou >20 mOsm/L.
Equação 1: Osm = 2(Na) + glucose/18 + BUN/2.8 + EtOH/4.6
Equação 2: Osm = 2(Na) + glucose/18 + BUN/2.8 + EtOH/3.68
131 pacientes foram incluídos, dos quais 20 tinham níveis de etilenoglicol e/ou metanol acima de um nível que exigia fomepizol. O desempenho de várias equações é mostrado abaixo. As duas equações produziram resultados estatisticamente diferentes, mostrando que a escolha da equação importa.
Um ponto fraco deste trabalho é que é retrospectivo. A taxa de detecção de álcoois tóxicos é elevada (26%), sugerindo que os clínicos foram muito selectivos quanto a quem testar. Tal selectividade poderia afectar o desempenho do teste (por exemplo, se os clínicos evitassem testar pacientes com uremia, isto removeria os falsos-positivos do estudo e aumentaria a especificidade).
O uso de lacunas osmolares na prática clínica com base navidência
Vamos examinar como funcionará a lacuna osmolal em dois cenários clínicos comuns. Esta discussão utilizará o melhor conjunto de desempenho de teste relatado por Lynd et al. (Equação #2 com um corte de >10 mOsm/L, produzindo um rácio de verosimilhança positiva de 1,68 e um rácio de verosimilhança negativa de 0.30).
Pela de um paciente intoxicado indiferenciado
Imagine um paciente que apresenta uma intoxicação indiferenciada, sem qualquer história sugestiva de ingestão de álcool tóxico. A probabilidade deste paciente ter uma ingestão de álcool tóxico é baixa. Krawsowski 2012 detectou um álcool tóxico em 0,3% destes pacientes (~1/300), o que é consistente com os dados toxicológicos em larga escala (Watson 2004).
Aplicar o intervalo osmolal neste cenário teria os seguintes resultados:
Um intervalo osmolal normal diminui a probabilidade para 0,09%, excluindo uma ingestão de álcool tóxico. Isso é bom, mas não nos ajuda realmente. Ninguém esperava realmente que o paciente tivesse uma ingestão de álcool tóxico em primeiro lugar. Portanto, excluindo-a não afectará a gestão.
Um intervalo osmolal elevado aumenta a probabilidade pós-teste para 0,5%. Portanto, um resultado positivo é extremamente provável (99,5%) de ser um resultado falso-positivo. Isto mostra que a lacuna osmolal não é suficientemente específica para ser usada como teste de rastreio num grupo de pacientes de baixo risco.
p> Os valores preditivos negativos e positivos da lacuna osmol são demasiado pobres para recomendar este teste para rastrear rotineiramente a ingestão xenobiótica -Charney AN e Hoffman RS, na 10ª edição da Goldfrank.
Processamento do paciente intoxicado de alto risco
Agora vamos supor que um paciente apresenta intoxicação e história sugestiva de exposição a álcool tóxico (por exemplo, provável ingestão de anticongelante). Há uma boa probabilidade de este paciente ter uma ingestão de álcool tóxico, talvez ~50%. A aplicação da lacuna osmolal neste cenário teria os seguintes resultados:
Um resultado positivo aumenta a probabilidade pós-teste de exposição a álcool tóxico para 63%. Isto não altera muito as coisas. Se a máquina de osmolalidade estivesse avariada, daríamos a este doente fomepizol e encomendaríamos níveis de álcool tóxico. Se detectarmos um fosso osmolal elevado, a nossa gestão é exactamente a mesma.
Um resultado negativo diminui a probabilidade pós-teste de exposição a álcool tóxico para 23%. É aqui que as coisas se tornam mais difíceis. Com base num intervalo osmolal normal, pode haver uma tentação de dizer que o álcool tóxico foi “excluído” e, portanto, não é necessário fomentar o fomepizole. Contudo, uma probabilidade de 23% de ingestão de álcool tóxico é ainda suficientemente elevada para justificar a administração de fomepizol. Por conseguinte, é possível que um intervalo osmolal normal possa ser falsamente tranquilizador num doente com elevada probabilidade de ingestão de álcool tóxico antes do teste.
Um intervalo osmolal “normal” não exclui a exposição a álcool tóxico e é necessário extremo cuidado ao interpretar um intervalo osmolal “normal” (mesmo <5) quando existem indícios de tal exposição, tais como história de ingestão, sintomas clássicos, ou intervalo de ânion elevado. -Lepeytre 2017
O futuro?
Há uma variedade de testes inovadores em desenvolvimento para detectar metanol, etilenoglicol, ou os seus metabolitos tóxicos. Por exemplo, um ensaio promissor avalia o etilenoglicol com base na sua reacção com uma enzima bacteriana, glicerol desidrogenase. Versões quantitativas e qualitativas deste ensaio estão actualmente disponíveis para uso veterinário (Rooney 2016, Robson 2017).
P>Apesar de osmolal sérico ser um teste pobre para a ingestão de álcool tóxico, a própria doença é pouco comum. Por conseguinte, a nossa taxa de falhas de diagnóstico é baixa (talvez ~1/1.000 doentes intoxicados). O diagnóstico falhado pode ser devastador para um doente individual. No entanto, uma baixa taxa de erro entre uma população de doentes marginalizados não ganhará muita atenção (1). Assim, é possível que os veterinários continuem a superar-nos neste diagnóstico.
- Há desacordo quanto à melhor fórmula para calcular a lacuna osmolal, e qual deve ser o valor de corte apropriado.
- A maioria dos pacientes com uma lacuna osmolal elevada não tem intoxicação alcoólica tóxica. O fosso osmolal pode ser aumentado por numerosos factores, incluindo insuficiência renal, cetoacidose, choque, anomalias electrolíticas, e corante de contraste.
- Desempenho do fosso osmolal para detectar álcoois tóxicos varia muito, dependendo da equação utilizada e das técnicas laboratoriais. Um estudo recente sugere que pode ter um rácio de probabilidade positiva de ~1,2-1,7 e um rácio de probabilidade negativa de ~0,3-0,45,
- Estas características de desempenho são inadequadas para uso clínico geral, com o potencial de resultados frequentes falso-positivos e falso-negativos.
li>O uso do fosso osmolal como teste diagnóstico para álcoois tóxicos é pouco apoiado pelas provas disponíveis. Se um novo teste fosse desenvolvido com este nível de apoio probatório, não haveria maneira de obter a aprovação da FDA.
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- li> Não se compreende a lacuna osmolal (EMNerd) – Este post explora alguns aspectos importantes da lacuna osmolal não cobertos aqui, incluindo a razão pela qual pode ser falsamente normal entre pacientes com uma apresentação atrasada após ingestão tóxica.
Notas
- Se 1/1000 pacientes com STEMI não fossem atendidos por alguma razão, isto provavelmente geraria pânico generalizado, processos judiciais, e o desenvolvimento de um novo ensaio de troponina supersensível ou ECG de 24 derivações. No entanto, os doentes intoxicados são frequentemente marginalizados e subadaptados, pelo que estes diagnósticos falhados são menos susceptíveis de gerar ira institucional ou profissional.
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