DISCUSSÃO
Este estudo clarifica a farmacocinética e farmacodinâmica de um medicamento de venda livre amplamente disponível para uma das doenças mais comuns que afectam as crianças. Como algumas crianças utilizam actualmente este medicamento de venda livre, tal informação é importante para optimizar a sua utilização apropriada.
Em geral, os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis aos encontrados em estudos em adultos e noutros estudos em crianças. A avaliação farmacodinâmica demonstrou uma diminuição rápida da acidez intra-gástrica, começando cerca de 30 min após a administração, um efeito máximo sustentado de 1 a 5 h após a administração, e um regresso subsequente à linha de base. O retorno para a linha de base após 5 h sugere a potencial utilidade da dosagem com maior frequência do que a cada 12 h.
A terapia com ranitidina oral tem sido útil na prática pediátrica para o tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico e da úlcera péptica, quer isolada quer em associação com outras perturbações. 18-21 Os pediatras podem recomendar doses de H2RAs, tais como ranitidina, 75 mg, em crianças como tratamento de primeira linha, devido aos dados extensivos de segurança e eficácia da prescrição de H2RAs em adultos,8-11, 22 dados semelhantes mas mais limitados em crianças,7, 15-21, 23-25 vasta experiência clínica com estes medicamentos em crianças, e a ampla disponibilidade, simplicidade de administração e custo razoável das doses de H2RAs de venda livre destes medicamentos.
Estudos clínicos anteriores investigaram o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da ranitidina em crianças utilizando doses variáveis, geralmente baseadas no peso da criança.15-18, 23-25 Tal dosagem pode ser incómoda, exigindo formulações líquidas apesar da capacidade das crianças para engolir medicamentos em comprimidos.15 (Além disso, ajustes semelhantes baseados no peso de H2RAs não são feitos rotineiramente em adultos, aos quais é frequentemente dada uma dosagem padrão quer pesem 40 kg ou 100 kg). O presente estudo foi realizado para caracterizar o perfil farmacocinético e para determinar o perfil de pH intra-gástrico que ocorre após a administração de uma dose fixa de ranitidina, 75 mg (a actual forma de dosagem de comprimidos de venda livre), em crianças com 4-11 anos de idade clinicamente diagnosticadas com refluxo gastro-esofágico. Concentrámos o nosso estudo na dose fixa de 75 mg em comprimidos, porque é prontamente disponível, menos dispendioso do que a prescrição de H2RAs e é suficientemente pequeno para ser engolido por uma criança. O conhecimento da farmacocinética e farmacodinâmica desta pequena dose fixa de ranitidina pode ajudar os médicos a adaptar a frequência da dose para controlar os sintomas ou a doença.
A faixa etária foi seleccionada devido à provável eficácia e adequação da dosagem, à capacidade da maioria das crianças na faixa etária de aceitarem medicação em comprimidos de pequeno porte, e à potencial necessidade de medicação a longo prazo (necessitando de simplicidade e baixo custo para um cumprimento óptimo). Menos de 50% das crianças que continuam a ter refluxo após os 4 anos de idade irão experimentar uma resolução espontânea, e muitas provavelmente precisarão de décadas de gestão médica.4, 6
Parâmetros farmacocinéticos foram determinados utilizando métodos padrão não compartimentados. A dose média administrada foi de 2,7 mg/kg e variou de 1,5 a 5,2 mg/kg. Houve alguma variabilidade entre os sujeitos nos parâmetros farmacocinéticos mesmo após normalização para o peso corporal, mas, com excepção de três sujeitos, os perfis de dose única de ranitidina foram semelhantes para a maioria dos sujeitos neste ensaio. (Um outlier, uma criança de 14,4 kg, recebeu a dose oral com base no peso mais elevado de 5,2 mg/kg; o baixo peso corporal gera um pequeno volume de distribuição e, por conseguinte, a elevada AUC observada, Cmax elevada e a baixa depuração normalizada em termos de peso).
No estudo de pacientes como um todo, durante a fase de absorção, as concentrações de ranitidina plasmática subiram lentamente para atingir o pico de concentração plasmática a 2,5 h (Tmax) em média. Este e outros parâmetros farmacocinéticos neste estudo foram largamente comparáveis com os encontrados em adultos e noutros estudos em crianças (Quadro 2).14-18, 24-26 No estudo pediátrico mais abrangente, por Blumer et al., 12 crianças com idades compreendidas entre os 3-16 anos receberam dose variável com ranitidina utilizando regimes intravenosos e orais.15 A dose oral foi calculada a partir da dosagem intravenosa para dar uma inibição superior a 90% da secreção ácida, que ocorreu a uma concentração sérica de 40-60 ng/mL, levando à sugestão de uma dose oral pediátrica provavelmente eficaz entre 1,25 e 1,90 mg/kg dada a cada 12 h.
No nosso estudo, houve também uma boa correlação entre a concentração mediana de ranitidina plasmática e o parâmetro farmacodinâmico, elevação do pH intragástrico. O pH gástrico normalmente subiu acima de 4 quando a concentração de ranitidina no plasma se aproximava dos 100 ng/mL, um pouco mais elevado do que a concentração efectiva de ranitidina no plasma identificada por Blumer et al.15 Resultados semelhantes foram relatados por Mallet et al. em bebés jovens com doença de refluxo gastro-esofágico que receberam 5 mg/kg de ranitidina.18 O presente estudo avaliou o pH intra-gástrico como uma medida objectiva para determinar a eficácia de uma dose fixa de ranitidina, 75 mg. O controlo eficaz do pH intragástrico implica uma redução do refluxo ácido e o controlo dos sintomas de azia. Com base nestes pressupostos, a maioria dos sujeitos do nosso estudo teria tido boas respostas terapêuticas. Os dados farmacodinâmicos são também consistentes com outros estudos realizados com ranitidina em adultos11, 27 e em crianças.18, 23
A diminuição do efeito farmacodinâmico após 5 h sugere que pode haver implicações na redução do intervalo de dosagem a partir das 12 h padrão. Este efeito farmacodinâmico sugere que um período de dosagem de 6-9 h pode proporcionar um controlo mais eficaz da acidez intra-gástrica, como também foi sugerido nas directrizes baseadas na evidência para a gestão da doença do refluxo gastro-esofágico em lactentes e crianças, publicadas por um grupo de consenso em gastroenterologia pediátrica.5 Outros estudos clínicos neste grupo etário, incluindo os que medem o controlo dos sintomas, são necessários para confirmar esta sugestão.
A experiência clínica no tratamento da doença de refluxo gastro-esofágico grave em crianças1, 5-7, 18-21 sugere que, tal como em adultos com doença de refluxo grave, uma dosagem mais elevada e/ou mais frequente com ranitidina pode ser necessária para a redução adequada da acidez intra-gástrica e para o controlo dos sintomas. A literatura publicada relata que a ranitidina, 5-10 mg/kg, administrada oralmente diariamente (14,4 mg/kg diários num estudo21), dividida em duas ou três doses, produz melhorias sintomáticas e endoscópicas na esofagite erosiva em crianças.5, 7, 18-21
O perfil de segurança da prescrição de ranitidina foi bem caracterizado durante quase duas décadas de utilização.22 No nosso estudo pediátrico, a dose de 75 mg de ranitidina foi geralmente bem tolerada. Embora os eventos adversos tenham sido notificados apenas no grupo tratado com ranitidina, os eventos mais frequentes foram os que podem ser induzidos por jejum prolongado, e ocorreram 4 h ou mais após a administração do medicamento em estudo, quando os sujeitos tinham sido submetidos a um jejum prolongado. Todos estes eventos gastrointestinais foram ligeiros, nenhum exigiu a retirada do julgamento, e em apenas quatro sujeitos o investigador julgou o evento adverso como tendo uma possibilidade razoável de estar relacionado com o fármaco em estudo. Embora os eventos adversos fossem apenas notificados por sujeitos tratados com ranitidina, havia uma proporção de 2 : 1 de sujeitos tratados com ranitidina para placebo, e uma população pequena torna a interpretação mais difícil.
Relatos de literatura extensos atestam a relativa segurança da ranitidina em adultos e crianças, e apoiam a conclusão de que os nossos resultados de eventos adversos foram artefactuais. Num estudo do perfil de segurança da ranitidina utilizando uma base de dados de segurança em Glaxo, Mills et al. observaram que não havia relação entre a dose diária total e a frequência dos eventos adversos.22 Além disso, a maioria dos ensaios clínicos pediátricos com ranitidina relataram poucos efeitos secundários ou valores laboratoriais anormais. Socha et al. reportaram três eventos adversos (dor de cabeça transitória, epistaxe e bradicardia) em 34 pacientes tratados com ranitidina oral, 50-150 mg b.d.20 Mallet et al., num estudo com 20 bebés de 1-6 meses de idade, reportaram um aumento transitório de alanina-aminotransferase num bebé.18 De Angelis e Banchini estudaram 391 pacientes pediátricos tratados com ranitidina durante até 5 anos;7 o único evento adverso reportado foi um caso de sonolência grave com sintomas neurológicos. De Giacomo et al. relataram a perda intermitente da visão cromática, juntamente com sintomas de confusão e agressão, numa criança de 10 anos de idade após 2 dias de tratamento com 150 mg de ranitidina duas vezes por dia.28 Blumer et al. relataram que não foram observados eventos adversos em 12 crianças de 3-16 anos de idade tratadas com ranitidina durante 6 semanas.15
Overall, este estudo sugere uma correlação positiva entre a concentração de ranitidina plasmática e uma diminuição da acidez intra-gástrica em crianças de 4-11 anos de idade. Os valores de meia-vida e de depuração indicam que as crianças de 4-11 anos manipulam uma dose fixa de 75 mg de ranitidina de forma semelhante à dos adultos. Ranitidina, 75 mg, diminui substancialmente a acidez intra-gástrica durante 5-6 h. Com base no nosso estudo e outros, 75 mg de ranitidina parece ser eficaz e seguro para utilização em crianças para controlar os sintomas da doença do refluxo gastro-esofágico, com a frequência da dosagem ajustada para proporcionar um óptimo controlo dos sintomas.