A maioria das crianças pequenas não mostra quaisquer sinais físicos de FXS. Não é até à puberdade que as características físicas de FXS começam a desenvolver-se. Para além da incapacidade intelectual, as características proeminentes da síndrome podem incluir uma face alongada, orelhas grandes ou salientes, pés chatos, testículos maiores (macroorquidismo), e tónus muscular baixo. A otite média recorrente (infecção do ouvido médio) e sinusite é comum durante a primeira infância. A fala pode estar desordenada ou nervosa. As características comportamentais podem incluir movimentos estereotipados (por exemplo, bater as mãos) e desenvolvimento social atípico, particularmente timidez, contacto visual limitado, problemas de memória, e dificuldade com a codificação facial. Alguns indivíduos com síndrome do X frágil também satisfazem os critérios diagnósticos para o autismo.
Homens com uma mutação completa apresentam uma penetração quase sempre completa e, portanto, quase sempre apresentam sintomas de FXS, enquanto as fêmeas com uma mutação completa apresentam geralmente uma penetração de cerca de 50% como resultado de terem um segundo cromossoma X normal. As fêmeas com FXS podem apresentar sintomas que variam de leves a graves, embora sejam geralmente menos afectadas do que os machos.
Fenótipo físicoEditar
- Grande, orelhas salientes (ambos)
- Faces longas (excesso vertical maxilar)
- Palato alto (relacionado com o anterior)
- Articulações dos dedos tipo-extensíveis
- Punhos tipo-extensíveis (‘double-jointed’)
- Pés planos
- Pele suave
- Macroorquidismo pós-pubescente (grandes testículos no homem após a puberdade)
- Hipotonia (tónus muscular baixo)
Intelectual developmentEdit
Indivíduos com FXS podem apresentar-se em qualquer lugar num continuum desde deficiências de aprendizagem no contexto de um quociente de inteligência normal (QI) até deficiências intelectuais graves, com um QI médio de 40 em homens que têm o silenciamento completo do gene FMR1. As fêmeas, que tendem a ser menos afectadas, têm geralmente um QI que é normal ou limite com dificuldades de aprendizagem. As principais dificuldades em indivíduos com FXS são com memória de trabalho e de curto prazo, função executiva, memória visual, relações visual-espaciais, e matemática, sendo as capacidades verbais relativamente não afectadas.
Dados sobre o desenvolvimento intelectual em FXS são limitados. Contudo, há algumas evidências de que o QI padronizado diminui ao longo do tempo na maioria dos casos, aparentemente como resultado de um desenvolvimento intelectual lento. Um estudo longitudinal que analisou pares de irmãos em que uma criança foi afectada e a outra não foi encontrada que as crianças afectadas tinham uma taxa de aprendizagem intelectual 55% mais lenta do que as crianças não afectadas.
Indivíduos com FXS demonstraram frequentemente problemas linguísticos e comunicativos. Isto pode estar relacionado com a função muscular da boca e défices do lóbulo frontal.
AutismoEdito
Síndrome do X frágil co-ocorre com o autismo em muitos casos e é uma causa genética suspeita do autismo nestes casos. Esta descoberta resultou no rastreio da mutação FMR1 a ser considerada obrigatória em crianças diagnosticadas com autismo. Das pessoas com síndrome do X frágil, a prevalência de distúrbio do espectro do autismo simultâneo (ASD) foi estimada entre 15 e 60%, com a variação devida a diferenças nos métodos de diagnóstico e à alta frequência de características autistas em indivíduos com síndrome do X frágil que não satisfazem os critérios do DSM para um ASD.
Embora os indivíduos com FXS tenham dificuldades em formar amizades, aqueles com FXS e ASD caracteristicamente também têm dificuldades com a conversa recíproca com os seus pares. Os comportamentos de afastamento social, incluindo a fuga e a indiferença, parecem ser os melhores preditores de ASD em FXS, com a fuga parecendo estar mais correlacionada com a ansiedade social enquanto a indiferença estava mais fortemente correlacionada com ASD grave. Quando tanto o autismo como o FXS estão presentes, observa-se um maior défice de linguagem e um QI mais baixo em comparação com crianças com apenas FXS.
Modelos de rato genéticos de FXS também demonstraram ter comportamentos autistas.
Interacção socialEditar
FXS é caracterizado pela ansiedade social, incluindo mau contacto visual, aversão ao olhar, tempo prolongado para iniciar a interacção social, e desafios na formação de relações entre pares. A ansiedade social é uma das características mais comuns associadas ao FXS, com até 75% dos homens numa série caracterizada como tendo timidez excessiva e 50% tendo ataques de pânico. A ansiedade social em indivíduos com FXS está relacionada com desafios com codificação facial, a capacidade de reconhecer um rosto que se tenha visto antes.
Parece que os indivíduos com FXS estão interessados na interacção social e demonstram maior empatia do que os grupos com outras causas de incapacidade intelectual, mas demonstram ansiedade e retracção quando colocados em situações desconhecidas com pessoas não familiarizadas. Isto pode variar desde uma ligeira retracção social, que está predominantemente associada à timidez, até uma grave retracção social, que pode estar associada a uma desordem do espectro do autismo coexistente.
As mulheres com FXS exibem frequentemente timidez, ansiedade social e evasão ou retracção social. Além disso, verificou-se que a pré-mutação nas mulheres está associada à ansiedade social.
Indivíduos com FXS mostram uma diminuição da activação nas regiões pré-frontais do cérebro.
Saúde mentalEditar
Doença de défice de atenção e hiperactividade (ADHD) é encontrada na maioria dos homens com FXS e 30% das mulheres, o que faz com que seja o diagnóstico psiquiátrico mais comum nas pessoas com FXS. As crianças com X frágil têm períodos de atenção muito curtos, são hiperactivas, e mostram hipersensibilidade aos estímulos visuais, auditivos, tácteis, e olfactivos. Estas crianças têm dificuldade em grandes multidões devido aos ruídos fortes e isto pode levar a birras devido à hiperarosseossexualidade. A hiperactividade e o comportamento perturbador atingem o seu auge nos anos pré-escolares e depois diminuem gradualmente com a idade, embora os sintomas desatentos sejam geralmente para toda a vida.
Para além das características de fobia social, uma série de outros sintomas de ansiedade são muito comummente associados ao FXS, com sintomas que tipicamente abrangem vários diagnósticos psiquiátricos mas não preenchem nenhum dos critérios na sua totalidade. As crianças com FXS afastam-se do toque leve e podem encontrar texturas de materiais que são irritantes. A transição de um local para outro pode ser difícil para as crianças com FXS. A terapia comportamental pode ser utilizada para diminuir a sensibilidade da criança em alguns casos. Comportamentos como bater e morder as mãos, assim como agressão, podem ser uma expressão de ansiedade.
Perseveração é uma característica comunicativa e comportamental comum em FXS. As crianças com FXS podem repetir uma certa actividade comum vezes sem conta. Na fala, a tendência não está apenas em repetir a mesma frase, mas também em falar continuamente sobre o mesmo assunto. A fala desordenada e a auto-falação são normalmente vistas. A auto-falação inclui falar consigo próprio usando diferentes tons e grampos. Embora apenas uma minoria de casos de FXS satisfaça os critérios para a desordem obsessivo-compulsiva (TOC), uma maioria significativa terá sintomas de obsessão. No entanto, como os indivíduos com FXS geralmente consideram estes comportamentos agradáveis, ao contrário dos indivíduos com TOC, são mais frequentemente referidos como comportamentos estereotipados.
Sintomatologia do estado de espírito em indivíduos com FXS raramente satisfazem os critérios de diagnóstico para um transtorno de estado de espírito importante, uma vez que normalmente não são de duração sustentada. Em vez disso, estes são geralmente transitórios e relacionados com factores de stress, e podem envolver humor lábil (flutuante), irritabilidade, auto-agressão e agressão.
Indivíduos com síndrome do tremor/ataxia associada ao X (FXTAS) são susceptíveis de experimentar combinações de demência, perturbações do humor e ansiedade. Verificou-se que os homens com a pré-mutação FMR1 e evidência clínica de FXTAS tiveram ocorrência aumentada de somatização, distúrbio obsessivo-compulsivo, sensibilidade interpessoal, depressão, ansiedade fóbica e psicótico.
VisionEdit
Problemas oftalmológicos incluem estrabismo. Isto requer uma identificação precoce para evitar a ambliopia. A cirurgia ou remendo são normalmente necessários para tratar o estrabismo se diagnosticado precocemente. Erros refractivos em pacientes com FXS também são comuns.
NeurologyEdit
Indivíduos com FXS correm um risco mais elevado de desenvolver convulsões, com taxas entre 10% e 40% relatadas na literatura. Em populações de estudo maiores, a frequência varia entre 13% e 18%, de acordo com um recente inquérito aos prestadores de cuidados que revelou que 14% dos homens e 6% das mulheres sofreram convulsões. As convulsões tendem a ser parciais, geralmente não são frequentes, e são passíveis de tratamento com medicação.
Indivíduos portadores de alelos de pré-mutação correm o risco de desenvolver um frágil tremor associado ao X/síndroma de apatia (FXTAS), uma doença neurodegenerativa progressiva. É observada em aproximadamente metade dos portadores masculinos com mais de 70 anos de idade, enquanto a penetração nas fêmeas é menor. Tipicamente, o início do tremor ocorre na sexta década de vida, com subsequente progressão para ataxia (perda de coordenação) e declínio cognitivo gradual.
Memória de trabalhoEditar
A partir dos 40 anos, os homens com FXS começam a desenvolver progressivamente problemas mais graves na execução de tarefas que requerem o executivo central da memória de trabalho. A memória de trabalho envolve o armazenamento temporário de informação “em mente”, enquanto se processa a mesma ou outra informação. A memória fonológica (ou memória de trabalho verbal) deteriora-se com a idade nos homens, enquanto que a memória visual-espacial não se encontra directamente relacionada com a idade. Os machos sofrem frequentemente uma deficiência no funcionamento do laço fonológico. O comprimento do CGG está significativamente correlacionado com o executivo central e a memória visual-espacial. No entanto, num indivíduo de pré-mutação, o comprimento do CGG só está significativamente correlacionado com o executivo central, e não com a memória fonológica ou a memória visual-espacial.
FertilityEdit
Sobre 20% das mulheres portadoras da frágil pré-mutação X são afectadas pela frágil insuficiência ovariana primária relacionada com X (FXPOI), que é definida como menopausa antes dos 40 anos de idade. O número de repetições da CGG está correlacionado com a penetração e a idade de início. Contudo, a menopausa prematura é mais comum em portadores de pré-mutação do que em mulheres com a mutação completa, e para pré-mutações com mais de 100 repetições, o risco de FXPOI começa a diminuir. A insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI) é uma das três Desordens Frágeis Associadas ao X (FXD) causadas por alterações no gene FMR1. A FXPOI afecta as mulheres portadoras da síndrome do X Frágil, que é causada pelo gene FMR1, quando os seus ovários não estão a funcionar correctamente. As mulheres com FXPOI podem desenvolver sintomas semelhantes aos da menopausa, mas na realidade não são menopausadas. As mulheres com FXPOI ainda podem engravidar em alguns casos porque os seus ovários libertam ocasionalmente óvulos viáveis.
FMRP é uma proteína de ligação à cromatina que funciona na resposta aos danos do ADN. FMRP também ocupa locais em cromossomas meióticos e regula a dinâmica da maquinaria de resposta aos danos do ADN durante a espermatogénese.