Síndrome de febre periódica, estomatite afta, faringite e adenite cervical (síndrome PFAPA) é a causa mais comum de febre periódica na infância e foi descrita pela primeira vez em 1987 por Marshall et al. . Caracteriza-se por episódios de febre de 3-6 dias com recidiva a cada 3-8 semanas, associados a pelo menos um dos três sintomas principais: estomatite afta, adenite cervical e faringite . O aparecimento da doença é geralmente antes dos 5 anos de idade e resolve-se geralmente na adolescência. Os pacientes são assintomáticos entre episódios e mostram um crescimento normal. Os contributos propostos para a patogénese incluem infecção, respostas imunitárias anormais do hospedeiro, ou uma combinação de ambas . A síndrome PFAPA é uma doença imune mediada caracterizada por uma disfunção de citocinas; além disso, o forte agrupamento familiar sugere uma potencial origem genética da síndrome . A presença de variantes em genes relacionados com a inflamação, principalmente em NLRP3 e MEFV, sugere um possível papel destes genes na patogénese PFAPA . No entanto, nenhuma destas variantes por si só parece ser relevante para a etiologia da doença, sugerindo um fundo oligénico ou poligénico.
p>Atualmente o diagnóstico de PFAPA baseia-se em critérios clínicos (Tabela 1), mas estes critérios não foram validados numa coorte de doentes. Além disso, Gattorno et al. constataram que um número significativo de pacientes com febres periódicas monogénicas também satisfazem os critérios de diagnóstico da síndrome PFAPA , salientando a fraca especificidade dos actuais critérios de classificação. Portanto, os pacientes devem ser rastreados clínica ou geneticamente para outras síndromes periódicas conhecidas antes de atribuir o diagnóstico de PFAPA.div>
síndrome PFAPA tem história natural favorável. Não há provas de que o tratamento médico possa modificar o resultado, mas pode ser eficaz para tratar os episódios (Tabela 2). A indução de uma remissão rápida dos episódios é importante para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e das suas famílias. Neste documento revemos as actuais estratégias de tratamento para PFAPA e o que se sabe sobre o resultado desta síndrome.
Symptomatic treatment during flares
Non-Os agentes anti-inflamatórios esteróides e antipiréticos têm mostrado maus resultados na resolução dos sintomas da síndrome de PFAPA. Os glicocorticóides são altamente eficazes no aborto dos ataques, mas existem dados limitados sobre a eficácia de qualquer medicação preventiva em PFAPA.
Resolução rápida da erupção: glucocorticoides
Glucocorticoides administrados aliviam os sintomas de PFAPA de uma forma dramática .
Uma dose única de prednisona (1- 2 mg/kg) ou betametasona (0,1-0,2 mg/kg) administrada no início de um episódio pode abortar dramaticamente os ataques de febre em poucas horas. A estomatite aphtous, contudo, pode demorar mais tempo a resolver . Se uma dose não for eficaz para induzir a resolução da crise, uma segunda dose pode ser administrada no dia seguinte.
Na maior coorte de PFAPA descrita até agora, Hofer et al. descobriram que 147 dos 301 pacientes foram tratados com esteróides. Observaram uma rápida resolução dos episódios de febre após uma única dose de esteróides em 93/147 pacientes (63%), enquanto 46 (32%) apresentaram uma resposta parcial e apenas 8 (5%) não responderam. Os dados do registo EUROFEVER confirmam a utilização generalizada de esteróides para a crise da doença, com 81 dos 92 pacientes tratados no início dos ataques, e a sua eficácia em 73 pacientes (90 % dos tratados) . Wurster et al. descreveram uma coorte de 60 pacientes em que 44 pacientes foram tratados com esteróides durante os episódios e o tratamento foi eficaz em 37 (84%) .
Tasher et al., nas suas séries não controladas, descreveram que uma única dose baixa de prednisona (média 0,6 mg/kg por dia) foi eficaz para resolver rapidamente o episódio de febre dentro de uma média de 10 h em 51 dos 54 pacientes PFAPA . A eficácia de uma única dose baixa de prednisona foi confirmada num estudo preliminar realizado por Yazgan et al., que não mostrou qualquer significado estatístico na eficácia entre uma dose de 2 mg/kg/dia versus uma dose de 0,5 mg/kg/dia em 40 e 46 ataques febris de PFAPA respectivamente .
A utilidade dos esteróides é limitada pelo facto de o intervalo entre episódios poder ser encurtado em 25-50 % dos casos . Além disso, a administração de corticosteróides não previne futuros ataques de febre. Os efeitos secundários são raros; o mais comummente relatado por Tasher et al. é a inquietude. No entanto, os pais de doentes com PFAPA estão frequentemente preocupados com a possibilidade de efeitos secundários sistémicos, e este facto pode resultar numa fraca adesão.
Finalmente, a resposta aos esteróides pode ser útil para distinguir os ataques de PFAPA da febre mediterrânica familiar (FMF) ou outras síndromes hereditárias periódicas de febre (HPF) e pode ser utilizada como critério adicional para o diagnóstico . De facto, o ataque de HPF, à excepção da febre periódica associada à carência de Mevalonate Kinase (MKD), normalmente não mostra uma resposta dramática a uma única dose de esteróides como PFAPA.
Redução da frequência da erupção cutânea: colchicina
O mecanismo preciso de acção da colchicina na redução da inflamação é desconhecido. A colchicina liga-se à tubulina, formando um complexo tubulino-colchicina. Este complexo pode alterar a estrutura e a função do citoesqueleto, influenciando assim a migração e adesão de neutrófilos e linfócitos. A fundamentação para a utilização da colchicina como tratamento profilático para PFAPA baseia-se principalmente nas semelhanças clínicas e laboratoriais entre FMF e PFAPA e na experiência a longo prazo com este fármaco no tratamento da FMF. Por estas razões, quando a colchicina é eficaz em doentes com PFAPA, deve ser considerado um diagnóstico alternativo de FMF.
Num estudo aberto de 6 meses, randomizado e controlado, Aviel et al. mostraram um aumento significativo nos intervalos entre ataques em 8 doentes com PFAPA na terapia com colchicina em comparação com 10 doentes tratados apenas com corticosteróides. Entre os 18 pacientes tratados, 8 levaram mutações FMF; 6/8 no grupo da colchicina e 2/10 no grupo dos esteróides .
Padeh et al. descreveram 10 pacientes PFAPA previamente diagnosticados como pacientes FMF; 6 em cada 10 eram heterozigóticos para uma mutação do gene MEFV (M694V), mas tinham características clínicas consistentes com PFAPA. A colchicina prescrita a estes pacientes teve apenas um efeito parcial e foi descontinuada .
Num estudo de rótulo aberto, Tasher et al. investigaram a eficácia do tratamento com colchicina em 9 pacientes com PFAPA com episódios frequentes (≤14 intervalo de dias). Dois dos nove pacientes eram heterozigotos compostos para mutações múltiplas de MEFV mas apresentavam características típicas do PFAPA. O tratamento com colchicina aumentou significativamente o intervalo entre os episódios em oito destes pacientes .
Dusser et al. realizaram um estudo retrospectivo multicêntrico, no qual reviram 20 pacientes PFAPA tratados com colchicina. Metade dos pacientes eram heterozigóticos para uma mutação patogénica no gene MEFV. Os autores descobriram que nove pacientes não tinham mais ou sofriam metade dos episódios durante o tratamento com colchicina. Não foram encontradas diferenças significativas nas variáveis demográficas/clínicas ou na taxa de transporte da mutação MEFV entre os dois grupos (respondedor e não respondedor) .
Due ao pequeno tamanho das amostras, Aviel e Dusser não encontraram variáveis que pudessem prever a capacidade de resposta à colquicina. Devido à boa resposta da FMF à colchicina, os pacientes PFAPA heterozigotos para mutações MEFV podem responder melhor a esta droga, mas as diferenças na resposta à colchicina entre portadores e não portadores da mutação MEFV não foram demonstradas até agora.
A colchicina é geralmente bem tolerada. As reacções adversas mais comuns à colchicina são gastrointestinais (aproximadamente 10 %). Este efeito pode ser parcialmente explicado pela indução ou agravamento da intolerância à lactose por esta medicação, embora múltiplos mecanismos possam ser responsáveis.
Estas descobertas sugerem que a colquicina pode ser um tratamento eficaz de segunda linha para prevenir episódios de febre recorrentes frequentes em doentes com PFAPA, em particular se a prednisona diminuir o intervalo entre episódios.
Outros medicamentos
Cimetidina, um antagonista comum do H2, tem propriedades imuno-moduladoras, inibindo a quimiotaxia e a activação das células T. A cimetidina foi sugerida como um tratamento profiláctico eficaz para PFAPA em 1992 por Feder . Thomas et al. relataram uma eficácia de 43% de cimetidina num grupo de 28 pacientes, de acordo com dados baseados na recolha telefónica. Wurster et al. descobriram que na sua coorte, a cimetidina era eficaz como terapia sintomática em 6 dos 25 (26%) pacientes, enquanto nos restantes o tratamento era ineficaz . Nenhum dos 92 pacientes PFAPA do registo EUROFEVER, e nenhum dos 42 pacientes da coorte norueguesa, foi tratado com cimetidina, sublinhando o facto de nos últimos anos este tratamento ter sido menos prescrito . Além disso, não existem ensaios controlados aleatórios que apoiem os benefícios da cimetidina até à data.
IL-1 desempenha um papel central na patogénese PFAPA, tal como demonstrado por Stojanov et al. . Numa pequena coorte de 5 crianças com síndrome PFAPA, uma única dose de anakinra, no segundo dia de febre, melhorou dramaticamente tanto o quadro clínico como os parâmetros laboratoriais . Cantarini et al. descreveram um caso de um homem de 27 anos resistente à terapia convencional (corticosteróides, colchicina, e amigdalectomia) que foi tratado com injecção subcutânea de anakinra, com uma resolução completa dos ataques de febre . Apesar destes interessantes relatórios, o uso de bloqueadores de IL-1 para o tratamento PFAPA é restrito a casos seleccionados devido à falta de ensaios aleatórios, bem como de cobertura por planos de saúde.
Vitamina D ganhou recentemente atenção como possível regulador de inflamação devido à descoberta de baixos níveis de Vitamina D associados a algumas perturbações inflamatórias . Nos últimos anos, dois estudos investigaram um possível papel da vitamina D na síndrome PFAPA. Mahamid et al. encontraram uma correlação significativa entre PFAPA e deficiência de vitamina D, demonstrando uma diferença significativa nos níveis de vitamina D entre 22 doentes com PFAPA e 20 sujeitos de controlo . Stagi et al. confirmaram esta descoberta e demonstraram uma redução significativa do número de episódios febris e uma redução da duração média dos episódios em doentes após a suplementação com vitamina D (400 UI 25-hidroxivitamina D diariamente durante o Inverno) . Contudo, com base nestes dados não é possível concluir que a vitamina D é eficaz no tratamento ou prevenção da síndrome PFAPA, sendo necessários estudos prospectivos sobre grandes coortes de pacientes e ensaios clínicos aleatórios.
Adenotonsillectomia
O papel da amigdalectomia na síndrome PFAPA continua a ser controverso. Em 1989, um estudo inicial relatou a eficácia da amigdalectomia em 4 pacientes com PFAPA. Posteriormente, foi relatada uma grande variabilidade na taxa de sucesso em outros estudos. Num ensaio randomizado controlado, Renko et al. compararam a eficácia da amigdalectomia versus nenhuma intervenção em 26 pacientes diagnosticados com PFAPA (14 foram submetidos a amigdalectomia e 12 foram observados sem cirurgia) . A síndrome PFAPA foi resolvida imediatamente em todos os 14 pacientes submetidos a amigdalectomia; em contraste, a síndrome foi resolvida espontaneamente no prazo de 6 meses em 6/12 pacientes que não receberam amigdalectomia. No entanto, nesta coorte, 50% do grupo da amigdalectomia e 77% do grupo de controlo tinham febre recorrente como único sintoma cardinal e, portanto, não preenchiam os critérios de diagnóstico para PFAPA.
Garavello et al. realizaram um ensaio prospectivo randomizado controlado com 39 pacientes PFAPA; 19 foram submetidos a adenotonsillectomia e 20 foram tratados com terapia médica . Seis meses após a cirurgia, a resolução dos episódios foi observada em 12/19 casos (63%) e aos 18 meses de seguimento observaram a resolução completa dos episódios neste grupo no prazo de 1 ano. Em contraste com os resultados de Renko et al., apenas 1 paciente no grupo de controlo mostrou resolução espontânea.
Um estudo prospectivo de Licameli et al. avaliou a eficácia a longo prazo da adeno-tonsillectomia em 102 pacientes com PFAPA seguida por mais de 6 meses após a cirurgia (média de 43 meses): Noventa e nove pacientes experimentaram resolução completa imediatamente aſter cirurgia e 1 após 6 meses. Dos 2 pacientes restantes, 1 continuou a ter episódios de febre, enquanto 1 foi mais investigado e subsequentemente diagnosticado com MKD .
Embora existam outros relatórios, uma recente revisão da Cochrane aponta que apenas dois ensaios controlados aleatorizados, realizados em pequenas coortes de pacientes, demonstram a eficácia da amigdalectomia no tratamento de crianças com PFAPA. Além disso, estes estudos mostram algumas diferenças nos resultados após a cirurgia, provavelmente devido à heterogeneidade da população estudada, à escolha de diferentes critérios de diagnóstico, aos diferentes tipos de intervenção (ou seja, amigdalectomia versus adenotonsillectomia), e aos diferentes horários de seguimento aſter cirurgia. Não está provado que a combinação de adenoidectomia com amigdalectomia possa melhorar o resultado, em comparação apenas com a amigdalectomia.
Considerando a evolução favorável da PFAPA e as possíveis complicações pós-cirúrgicas, a adenoidectomia deve ser proposta a pacientes seleccionados, por exemplo, quando o intervalo entre ataques é muito curto, em que o tratamento com corticosteróides não é apropriado.
Outcome
Síndrome de PFAPA é considerada uma doença autolimitada que geralmente se resolve espontaneamente antes da adolescência . O crescimento e desenvolvimento dos pacientes são normais e não foram descritas consequências a longo prazo .
Wurster et al. seguiram uma coorte de 59 pacientes durante um período que variou entre 12 e 21 anos. Cinquenta pacientes experimentaram uma resolução espontânea dos sintomas sem recaída; apenas 9 mantiveram sintomas típicos de PFAPA cardinal, embora a febre fosse menos frequente . Observaram também uma frequência significativamente maior de história familiar de febre periódica nos pacientes com sintomas persistentes na idade adulta.
Numa coorte norueguesa, trinta e sete crianças foram seguidas até à resolução com um seguimento mediano de 18,7 meses (intervalo 7,2- 75,7). A idade mediana no momento da resolução era de 52,1 meses. Curiosamente, oito crianças sofreram uma recaída após um período sem ataques febris de mais de 6 meses. A duração mediana dos períodos sem ataque que levaram à recidiva foi de 20 meses .
Outros estudos, com um seguimento mais curto, relataram uma resolução espontânea em apenas 20-32 % dos pacientes .
Berkun et al. descreveram uma coorte de 124 pacientes PFAPA, dos quais 65 apresentaram uma única mutação MEFV. Os ataques PFAPA em portadores de MEFV foram mais curtos, em comparação com os pacientes sem mutações, e a frequência dos seus ataques e aphthae oral foram também mais baixos. Isto pode sugerir que as mutações nos genes causadores de outras febres periódicas monogénicas podem modificar o curso da doença .
Como demonstrado em diferentes estudos, o PFAPA também pode ter o seu início na idade adulta. Até à data, não estão disponíveis dados de resultados a longo prazo para pacientes adultos diagnosticados com síndrome PFAPA, pelo que não se sabe se os adultos com síndrome PFAPA podem ser espontaneamente submetidos a remissão clínica. Com base numa revisão da literatura recente, a amigdalectomia não parece ser uma opção válida nestes pacientes . Há relatórios que descrevem pacientes adultos com PFAPA com um historial de amigdalectomia durante a infância devido a tonsilo-faringite febril recorrente, com um período subsequente de vários anos sem doenças. Estes resultados podem sugerir que a amigdalectomia é eficaz na indução de uma remissão temporária, mas que o efeito pode ser transitório .