Bakula mudou-se para Nova Iorque em 1976, onde fez a sua estreia na Broadway jogando a lenda do basebol Joe DiMaggio em Marilyn: An American Fable, e apareceu na bem recebida produção Off-Broadway Three Guys Naked from the Waist Down; mais tarde apareceria na sua produção de Pasadena Playhouse. O sucesso de Three Guys Off-Broadway chamou-lhe a atenção, e quando o seu próximo espectáculo, o musical Nightclub Confidential, que co-estrelou a sua mulher Krista Neumann, se mudou para Los Angeles, mudou-se para lá a pedido da sua agente da Califórnia, Maggie Henderson, e do seu agente de Nova Iorque, Jerry Hogan. Como Bakula recordou em 2000:
Eu ligo e digo que tenho um espectáculo, vou estar lá fora, vou sair em Janeiro. Portanto, vai resultar porque está na altura da época piloto e vou fazer algo para que as pessoas possam vir ver-me. … E depois, por coincidência, tinha feito um filme da Disney Sunday Night ABC que ia sair algures no Inverno. Era a altura de ir. Chegou aqui no dia de Ano Novo, 1986. O programa que fiz acabou por ser um grande sucesso aqui fora. Chamou-me muita atenção e eu saltei para a série de TV Designing Women no início e fui capaz de fazer aquele episódio piloto… e as coisas meio que descolaram.
Ele foi lançado em duas séries de curta duração: Gung Ho e Eisenhower & Lutz. Durante uma greve de escritores de Hollywood, regressou a Nova Iorque para estrelar em Romance/Romance, e depois conseguiu o papel principal em frente à estrela Dean Stockwell na série de televisão de ficção científica Quantum Leap (1989-1993). Bakula interpretou o viajante do tempo Dr. Sam Beckett, que ficou preso por um mau funcionamento da sua máquina do tempo para corrigir coisas que correram mal no passado. A sua actuação no espectáculo valeu-lhe um Prémio Globo de Ouro (juntamente com três nomeações) e quatro nomeações para o Prémio Emmy de Melhor Actor, bem como cinco prémios consecutivos para o Melhor Actor numa Série de Drama de Qualidade.
Em 1995, Bakula apareceu na capa da Playgirl. Ele deu voz a Danny Cat no filme animado Cats Don’t Dance (1997), cantando num só número com Natalie Cole. Representou o veterano lançador de idade Gus Cantrell na Liga Principal: De volta aos Menores (1998), o filme final na trilogia da Liga Principal. Também interpretou Jim Olmeyer, o parceiro do mesmo sexo de Sam Robards, Jim Berkley, no filme American Beauty (1999).
Bakula interpretou Jonathan Archer, o capitão da primeira nave interestelar de longo alcance da Terra, no Star Trek: Enterprise de 2001 a 2005. Em 2006, ele repreendeu o papel de Archer para o Star Trek: Legacy PC e Xbox 360 como voz-off.
Bakula estrelou no musical Shenandoah, uma peça de teatro que também desempenhou o seu primeiro papel teatral profissional em 1976, no Teatro Ford, em 2006. Bakula é ouvido a cantar “Pig Island” no CD infantil de Sandra Boynton, Philadelphia Chickens, que é rotulado como sendo “Para todas as idades excepto 43”. Scott Bakula disse que ele poderia ser protagonista como Sam num filme Quantum Leap, tal como declarado na TV Guide Magazine, juntamente com Dean Stockwell. Na Comic Con 2010, anunciou que estava a ser trabalhado um guião e que enquanto estivesse no filme, não teria o papel principal.
Bakula interpretou várias canções da sua carreira para uma actuação de uma só noite intitulada An Evening with Scott Bakula no Sidney Harman Hall a 18 de Janeiro de 2008, como um benefício para a restauração do histórico Teatro Ford. Bakula teve três actuações em 2008. Apareceu como Atty. Jack Ross num episódio do Boston Legal, “Glow in the Dark”, que estreou a 12 de Fevereiro de 2008, na rede ABC. De 4 de Março a 20 de Abril, estreou como Tony Hunter na estreia mundial de Dancing in the Dark no The Old Globe em San Diego, Califórnia. Dancing in the Dark é baseado no filme The Band Wagon (1953), que estrelou Fred Astaire e Cyd Charisse. Bakula apareceu como o personagem Chris Fulbright na série de cinco episódios da comédia Tracey Ullman State of the Union on Showtime.
Bakula at the Saturn Awards, 2012
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Bakula apareceu no filme de comédia negra The Informant! (2009) como Brian Shepard, um agente do FBI que trabalha com o personagem título Mark Whitacre, (interpretado por Matt Damon). Em Abril de 2009, começou um papel recorrente na série de televisão Chuck como Stephen J. Bartowski, o pai do personagem epónimo há muito perdido. De 31 de Julho a 2 de Agosto de 2009, estrelou como Nathan Detroit em três actuações de Guys and Dolls no Hollywood Bowl. A partir de Dezembro de 2009, Bakula começou a aparecer como Terry, um dos três personagens principais, juntamente com Ray Romano (Joe) e Andre Braugher (Owen), na comédia/drama Men of a Certain Age.
Em 2011, Bakula interpretou um camafeu de voz no filme Source Code como um ligeiro aceno de cabeça à sua personagem no Quantum Leap, com a sua frase de engate “Oh, rapaz”.” e apareceu no documentário de longa-metragem The Captains, que foi escrito e realizado por William Shatner, Bakula é entrevistado pelo capitão original de Star Trek sobre a sua vida e carreira, o que o levou a actuar como Capitão Jonathan Archer em Star Trek: Enterprise. No filme, Shatner entrevista Bakula no seu rancho na Califórnia, onde a dupla monta cavalos e discute as armadilhas que vêm com uma carreira na televisão.
Em Setembro de 2011, Bakula estrelou em Terrible Advice por Saul Rubinek na Menier Chocolate Factory. Em Abril a Maio de 2012, Bakula estrelou nos últimos cinco episódios de Desperate Housewives como advogado de defesa criminal de Bree Van de Kamp e terceiro marido. Em Abril de 2013, fez uma aparição convidada em Two and a Half Men como revendedor de automóveis. Em Agosto de 2013, foi anunciado que Bakula teria um papel recorrente na primeira temporada da nova série da HBO, Looking. Também apareceu no filme Geography Club (2013).
Em Fevereiro de 2014, Bakula foi elenco como piloto de backdoor para a actual série spin-off NCIS, NCIS: New Orleans, que começou como um episódio em duas partes da sua série pai na época da Primavera de 2014. A terceira temporada do NCIS: New Orleans estreou a 20 de Setembro de 2016.
Em 2016 Bakula apareceu como juiz convidado no programa HGTV Brothers Take New Orleans with Property Brothers recebe Jonathan e Drew Scott.
Ele fez uma aparição camafeu na abertura da temporada 12 de It’s Always Sunny in Philadelphia como ele próprio.