Hace años que compruebo el gap osmolal sérico en pacientes con ingestión de tóxicos. Sin embargo, la brecha osmolal todavía tiene que resolver un caso para mí. Ha habido muchos pacientes con brechas osmolales elevadas debido a la uremia o a la cetoacidosis. Mientras tanto, los casos de intoxicación por etilenglicol o metanol con los que me he encontrado han sido diagnosticados basándose en otras características (por ejemplo, historia de ingestión de anticongelante, acidosis de brecha aniónica, cristaluria).
Esto plantea la pregunta: ¿Cuál es el rendimiento del gap osmolal sérico? Es una prueba basada en la evidencia para pacientes intoxicados?
Teoría del gap osmolal sérico
La osmolalidad de un líquido es la concentración de partículas independientes disueltas en el líquido (incluyendo iones positivos, iones negativos y moléculas sin carga). En la sangre, la osmolalidad estará compuesta principalmente por sodio y sus contra-iones, glucosa y urea. Por lo tanto, la osmolalidad puede estimarse de la siguiente manera:
osmolalidad estimada ~ 2 + Glucosa + Urea
La osmolalidad de una solución puede medirse directamente utilizando la depresión del punto de congelación. El gap osmolar se obtiene entonces como la diferencia:
osmolal gap = osmolalidad medida – osmolalidad estimada
osmolal gap = osmolalidad medida – 2 – Glucosa – Urea
El osmolal gap representa la suma de todos los osmoles no medidos, por ejemplo alcoholes como el etilenglicol y el metanol. Para convertir de unidades convencionales (mg/dL) a mM, esta fórmula se expresa generalmente de la siguiente manera:
osmolal gap = osmolalidad medida – 2 – Glucosa/18 – BUN/2.8
Si se sabe que el paciente está intoxicado por etanol, la fórmula también puede corregirse para el etanol de la siguiente manera (donde la glucosa, el BUN y el EtOH se miden en mg/dL):
osmolal gap = osmolalidad medida – 2 – Glucosa/18 – BUN/2.8 – EtOH/4,6
La brecha entre la teoría y la realidad
En una solución ideal, cada molécula se quedaría sola, aumentando así la osmolalidad de la solución en el mismo valor. Desgraciadamente, en la realidad algunas moléculas se pegan entre sí (por ejemplo, una molécula positiva y otra negativa pueden mantenerse unidas por fuerzas eléctricas). Esto disminuye la osmolalidad efectiva de las moléculas individuales, porque de repente dos moléculas sólo están aportando una partícula «efectiva» a la solución.
Por lo tanto, la fórmula estándar para la osmolalidad anterior no es una verdad matemática, sino más bien sólo una estimación aproximada. En los esfuerzos por arreglar esto, se han creado literalmente docenas de ecuaciones para predecir empíricamente la osmolalidad basada en la química del suero:
Cuando se crean estas muchas ecuaciones para responder a una sola pregunta, significa que ninguna de ellas funciona realmente. Hasta la fecha no hay consenso sobre cuál es la mejor ecuación (¡este año se acaba de publicar una nueva ecuación!). Para hacer las cosas más turbias, tampoco hay consenso sobre el límite superior de una brecha osmolar normal (>10 mOsm? >15 mOsm?).
Para empeorar las cosas, una sola ecuación funcionará de manera diferente en diferentes escenarios. Con el tiempo, la nueva metodología ha provocado cambios en los valores normales (figura anterior). El rendimiento también varía entre los distintos laboratorios (Kraut 2015). Esto podría explicar por qué aún no se ha encontrado una ecuación única unificadora: puede que sea imposible que exista una ecuación universal.
La proliferación de fórmulas publicadas para la osmolalidad implica que ninguna es robusta entre laboratorios y a lo largo del tiempo -Wilgen 2017
Problemas teóricos con la sensibilidad
Compare lo siguiente:
- La mayoría de las fórmulas para el gap osmolar tienen un valor «normal» que oscila en un rango de ~20 mOsm/L (e.g., de -10 a +10 mOsm/L; Liamis 2017).
- Un nivel de etilenglicol >20 mg/dL se considera potencialmente tóxico y requiere una terapia antidotal con fomepizol. Esto corresponde a un cambio osmolal de sólo ~3 mOsm.
- Nivel elevado de alcoholes tóxicos (etilenglicol, metanol, propilenglicol)
- Nivel elevado de alcoholes menos tóxicos (etanol, isopropanol)
- Cetoacidosis (incluida la etiología diabética o alcohólica)
- Insuficiencia renal
- Choque
- Administración de manitol, medio de contraste o inmunoglobulina intravenosa
- Niveles elevados de iones positivos no sódicos (p.p. ej., hipermagnesemia, hipercalcemia, intoxicación por litio)
- Pseudohiponatremia (p. ej., debida a hiperproteinemia o hiperlipidemia)
- Existe un desacuerdo con respecto a la mejor fórmula para calcular el gap osmolal, y cuál debe ser el valor de corte apropiado.
- La mayoría de los pacientes con un gap osmolal elevado no tienen una intoxicación alcohólica tóxica. El gap osmolal puede aumentar por numerosos factores, como la insuficiencia renal, la cetoacidosis, el shock, las anomalías electrolíticas y el medio de contraste.
- El rendimiento del gap osmolal para detectar alcoholes tóxicos varía mucho según la ecuación utilizada y las técnicas de laboratorio. Un estudio reciente sugiere que podría tener un cociente de probabilidad positivo de ~1,2-1,7 y un cociente de probabilidad negativo de ~0,3-0,45.
- Estas características de rendimiento son inadecuadas para un uso clínico amplio, con la posibilidad de que se produzcan frecuentes resultados falsos positivos y falsos negativos.
- El uso del gap osmolal como prueba diagnóstica para los alcoholes tóxicos está poco respaldado por las pruebas disponibles. Si se desarrollara una nueva prueba con este nivel de apoyo probatorio, no hay forma de que obtuviera la aprobación de la FDA.
- No entiendes el gap osmolal (EMNerd) – Este post explora algunos aspectos importantes del gap osmolal no cubiertos aquí, incluyendo por qué puede ser falsamente normal entre los pacientes con una presentación retrasada tras la ingestión de tóxicos.
Imagine que un paciente tiene un nivel de etilenglicol de 23 mg/dL. A menos que la brecha osmolar de referencia del paciente estuviera en el lado alto (>7 mOsm/L), esta diferencia permanecería oculta dentro del rango normal de osmolalidad sérica. De hecho, si la brecha osmolal basal del paciente era baja al inicio (digamos, -8 mOsm/L), entonces el paciente podría adquirir un nivel de etilenglicol >100 mg/dL a pesar de una brecha osmolal normal.
Problemas teóricos con la especificidad
La brecha osmolal se elevará por cualquier molécula no cargada en la sangre o cualquier catión no sódico en la sangre. El diferencial de una osmolalidad sérica elevada es amplio:
La mayoría de estos trastornos sólo causan elevaciones moderadas del gap osmolar sérico. Por lo tanto, aumentar el punto de corte para un gap osmolar anormal a >20-30 mOsm/L mejoraría su especificidad para la ingestión de alcohol tóxico. Sin embargo, esto destruiría la sensibilidad.
Evidencia: rendimiento del gap osmolal sérico para la intoxicación alcohólica tóxica.
No hay grandes estudios prospectivos que evalúen el rendimiento del gap osmolal para detectar alcoholes tóxicos. La mejor evidencia disponible parece ser dos estudios retrospectivos, que se exploran brevemente aquí.
Krasowski 2012
Este fue un estudio retrospectivo basado en los registros de un solo hospital entre 1996-2010. Se obtuvieron los gráficos de los pacientes que recibieron un panel de etanol volátil (que consistía en electrolitos simultáneos, nivel de etanol y osmolalidad sérica). La brecha de osmolalidad se calculó utilizando la fórmula siguiente. También se revisaron los gráficos para la medición directa de los niveles de alcohol tóxico mediante cromatografía de gases.
Osmolalidad calculada = 2(Na) + Glucosa/15,7 + BUN/2,8 + EtOH/3,83
Es imposible llegar a ninguna conclusión sobre la sensibilidad o la especificidad del gap osmolal basándose en estos datos. Muy pocos pacientes recibieron pruebas definitivas de alcoholes tóxicos. Por ejemplo, la medición de los niveles de alcohol tóxico requería la aprobación del residente de patología, que se basaba en gran medida en la presencia de un gap osmolal. Entre los pacientes con una brecha osmolal normal, sólo 55/20.151 (0,3%) recibieron pruebas completas de alcoholes tóxicos. Se desconoce cuántos de los restantes 97,7% de los pacientes podrían haber tenido una ingestión de alcohol tóxico no diagnosticada.
Entre los 341 pacientes con una brecha osmolal >14 mOsm, se revisaron los historiales para determinar la causa. Como se muestra a continuación, sólo 58 de estos pacientes (17%) fueron diagnosticados finalmente con intoxicación por etilenglicol o metanol. Esto sugiere que la brecha osmolar puede tener una especificidad bastante pobre (incluso con un punto de corte relativamente alto de >14 mOsm).
Lynd 2008
Este fue un estudio retrospectivo basado en registros de dos hospitales entre 1996-2002. Se obtuvieron gráficos de pacientes a los que se les midió simultáneamente los electrolitos, el etanol, la osmolalidad, el etilenglicol y el metanol. El rendimiento de la brecha osmolar se probó mediante dos ecuaciones (a continuación), utilizando un punto de corte de >10 o >20 mOsm/L.
Ecuación 1: Osm = 2(Na) + glucosa/18 + BUN/2.8 + EtOH/4,6
Ecuación 2: Osm = 2(Na) + glucosa/18 + BUN/2,8 + EtOH/3,68
Se incluyeron 131 pacientes, de los cuales 20 tenían niveles de etilenglicol y/o metanol por encima de un nivel que requería fomepizole. A continuación se muestra el rendimiento de varias ecuaciones. Las dos ecuaciones produjeron resultados estadísticamente diferentes, mostrando que la elección de la ecuación es importante.
Una debilidad de este trabajo es que es retrospectivo. La tasa de detección de alcoholes tóxicos es alta (26%), lo que sugiere que los clínicos fueron muy selectivos a la hora de realizar las pruebas. Dicha selectividad podría afectar al rendimiento de la prueba (por ejemplo, si los clínicos evitaran realizar la prueba a los pacientes con uremia, esto eliminaría los falsos positivos del estudio y aumentaría la especificidad).
Uso basado en la evidencia del gap osmolal en la práctica clínica
Examinemos cómo funcionará el gap osmolal en dos escenarios clínicos comunes. Esta discusión utilizará el mejor conjunto de rendimiento de la prueba reportado por Lynd et al. (Ecuación #2 con un punto de corte de >10 mOsm/L, lo que produce una razón de probabilidad positiva de 1,68 y una razón de probabilidad negativa de 0.30).
Cribado del paciente intoxicado indiferenciado
Imagínese un paciente que se presenta con una intoxicación indiferenciada, sin ningún antecedente que sugiera una ingesta tóxica de alcohol. La probabilidad de que este paciente tenga una ingesta tóxica de alcohol es baja. Krawsowski 2012 detectó un alcohol tóxico en el 0,3% de estos pacientes (~1/300), lo que es consistente con los datos de toxicología a gran escala (Watson 2004).
Aplicar el gap osmolal en este escenario tendría los siguientes resultados:
Un gap osmolal normal disminuye la probabilidad al 0,09%, excluyendo una ingestión de alcohol tóxico. Eso está bien, pero no nos ayuda realmente. Nadie esperaba realmente que el paciente tuviera una ingestión tóxica de alcohol en primer lugar. Por lo tanto, excluirlo no afectará a la gestión.
Una brecha osmolar elevada aumenta la probabilidad posterior a la prueba al 0,5%. Por lo tanto, un resultado positivo es abrumadoramente probable (99,5%) que sea un resultado falso-positivo. Esto demuestra que el gap osmolal no es lo suficientemente específico como para ser utilizado como prueba de cribado en un grupo de pacientes de bajo riesgo.
Los valores predictivos negativos y positivos del gap osmolal son demasiado pobres como para recomendar esta prueba para el cribado rutinario de la ingestión de xenobióticos -Charney AN y Hoffman RS, en la 10ª edición de Goldfrank.
Cribado del paciente intoxicado de alto riesgo
Supongamos ahora que un paciente se presenta con una intoxicación y una historia que sugiere una exposición tóxica al alcohol (por ejemplo, probable ingestión de anticongelante). Hay una buena probabilidad de que este paciente tenga una ingestión tóxica de alcohol, quizás un ~50%. La aplicación de la brecha osmolar en este escenario tendría los siguientes resultados:
Un resultado positivo aumenta la probabilidad posterior a la prueba de exposición al alcohol tóxico al 63%. Esto no cambia mucho las cosas. Si la máquina de osmolalidad estuviera estropeada, daríamos a este paciente fomepizol y pediríamos niveles de alcohol tóxico. Si detectamos una brecha osmolal elevada, nuestro manejo es exactamente el mismo.
Un resultado negativo disminuye la probabilidad de exposición al alcohol tóxico después de la prueba al 23%. Aquí es donde las cosas se ponen difíciles. Sobre la base de una brecha osmolar normal, podría haber una tentación de decir que el alcohol tóxico ha sido «excluido» y por lo tanto el fomepizole no es necesario. Sin embargo, una probabilidad del 23% de ingestión de alcohol tóxico sigue siendo lo suficientemente alta como para justificar la administración de fomepizol. Por lo tanto, es posible que una brecha osmolal normal pueda ser falsamente tranquilizadora en un paciente con una alta probabilidad previa a la prueba de ingestión de alcohol tóxico.
Un gap osmolal «normal» no excluye la exposición al alcohol tóxico y se requiere extrema precaución al interpretar un gap osmolal «normal» (incluso <5) cuando hay indicios de dicha exposición como los antecedentes de ingestión, los síntomas clásicos o un gap aniónico elevado. -Lepeytre 2017
¿El futuro?
Hay una variedad de pruebas innovadoras en desarrollo para detectar metanol, etilenglicol o sus metabolitos tóxicos. Por ejemplo, un ensayo prometedor evalúa el etilenglicol a partir de su reacción con una enzima bacteriana, la glicerol deshidrogenasa. Las versiones cuantitativas y cualitativas de punto de atención de esta prueba están actualmente disponibles para uso veterinario (Rooney 2016, Robson 2017).
Aunque la brecha osmolar del suero es una prueba pobre para la ingestión de alcohol tóxico, la enfermedad en sí misma es poco común. Por lo tanto, nuestra tasa de fracaso diagnóstico es baja (quizás ~1/1.000 pacientes intoxicados). Un diagnóstico erróneo puede ser devastador para un paciente individual. Sin embargo, una tasa de error baja entre una población de pacientes marginados no llamará mucho la atención (1). Por lo tanto, es posible que los veterinarios sigan superándonos en este diagnóstico.
Relación
Notas
- Si 1/1000 pacientes con IAMCEST se perdieran por alguna razón, esto probablemente generaría un pánico generalizado, demandas y el desarrollo de un nuevo ensayo de troponina supersensible o un electrocardiograma de 24 derivaciones. Sin embargo, los pacientes intoxicados suelen ser marginados y poco defendidos, por lo que es menos probable que estos diagnósticos perdidos generen la ira institucional o profesional.
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